肌层浸润性膀胱癌(一)分期、分级系统与诊断性评价｜肌层浸润性膀胱癌(二)合并症、标记物
肌层浸润性膀胱癌(三)疾病管理
肌层浸润性膀胱癌(四)放疗及根治性切除
肌层浸润性膀胱癌(五)膀胱切除及尿流改道
肌层浸润性膀胱癌(六)RC并发症和管理及不可切除肿瘤诊疗指南｜肌层浸润性膀胱癌(七)局限性膀胱癌的保留膀胱治疗
肌层浸润性膀胱癌(八)
7.7辅助治疗
7.7.1基于铂类辅助化疗的作用
对于pT3/4和/或淋巴结阳性（N+）且无临床可检测的转移灶（M0）的患者，在RC后进行辅助化疗仍存在争议。
辅助化疗的益处包括：
在准确的病理分期后进行化疗，避免对低风险微转移患者的治疗;
没有延误确定的手术治疗。
辅助化疗的缺点是：
·不可能评估肿瘤的体内化学敏感性，过度治疗是一个不可避免的问题;
·由于术后的并发症而导致的化疗延迟或对化疗不耐受。
虽然有可查找可评价的大量的随机III期试验，但支持常规使用辅助化疗证据仍有限。来自六个辅助化疗的RCT的生存数据的单个患者数据荟萃分析，其中包括名患者（分析中包括Otto等人的未发表的数据）。所有纳入的试验均存在严重的方法学缺陷，包括样本量小（效率不足），可评价不完全，使用统计方法不充分和设计缺陷（不相关的终点以及在复发或转移的情况下无法解决挽救性化疗）。在这些试验中，使用了三至四个周期的CMV，顺铂，环磷酰胺和阿霉素（CISCA），甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素或表柔比星、顺铂（MVA（E）C）、顺铂和甲氨蝶呤（CM），只有一项试验使用顺铂单药治疗。所得数据对于辅助化疗没有给出明确建议。年，该荟萃分析进行了另外三项研究更新，纳入了九项试验中的名患者。所有试验均未完全纳入，分析中未使用个体患者数据。
对于一项试验，在荟萃分析时仅提供摘要，并且所纳入的单个试验均未发现OS显着阳性，以及有利于辅助化疗的证据。在两项试验中，使用了更现代的化疗方案（吉西他滨/顺铂和紫杉醇/吉西他滨/顺铂）。OS的HR为0.77（95％CI：0.59-0.99，p=0.），DFS为0.66（95％CI：0.45-0.91，p=0.），在淋巴结阳性时对DFS的影响更大。
一项对包括例膀胱切除术后和LND患者的回顾性队列研究显示，高危亚组（膀胱外的侵犯和淋巴结受累）的OS获益（HR：0.75；CI：0.62-0.90）。最近发表的最大RCT实验（EORTC）尽管尚未公布结果，但显示与延迟的顺铂化疗相比，即刻组PFS有了显着改善（HR：0.54;95％CI：0.4-0.73，p0.），但OS获益不明显。
此外，在年至年之间进行的一项大型观察性研究中，包括5,例病理性T3-4和/或病理性淋巴结阳性膀胱癌患者，比较了辅助化疗与观察性化疗的有效性。23％的患者接受了辅助化疗，辅助治疗组的5年OS为37％，而观察组为29.1％（HR：0.70；95％CI：0.64-0.76）。
另一项基于国家癌症数据库的大型回顾性分析包括例局部进展（pT3/4）或LN阳性患者，也显示了UC组织学患者的OS获益。然而，在伴有变异或纯变异组织学的患者中，未发现益处。
从目前可获得的证据来看，尚不清楚立即辅助化疗或复发时的化疗那一项更好，或者两种方法在OS终点方面是否等效。年以来最新的荟萃分析显示辅助化疗有治疗效果，但该综述的证据水平仍然很低，仅9个纳入试验具有明显的异质性和方法学缺陷。RC之前应告知患者可能的化疗方案，包括新辅助化疗和辅助化疗，以及辅助化疗的证据有限。
7.7.2辅助免疫治疗的作用
为了评估PD-1/PD-L1检查点抑制剂的益处，已经进行了许多比较检查点抑制剂单药atezolizumab，nivolumab或pembrolizumab的随机III期试验，但到目前为止尚未提供任何数据。
7.7.3辅助化疗指南
推荐
推荐强度
如果尚未进行新辅助化疗，则向患有pT3/4和/或pN+疾病的患者提供基于顺铂的辅助联合化疗。
仅在临床试验中提供带有检查点抑制剂的免疫疗法。
强
7.7.4EAU-ESMO关于晚期和变异性膀胱癌管理的共识声明
共识声明
当提供辅助化疗时，应根据PLND的结果选择患者（如果已行手术治疗）。
*仅列出在所有三个利益相关者组中都达到先验共识阈值的声明（定义为≥70％同意和≤15％反对，反之亦然）。PLND=盆腔淋巴结清扫术。
7.8转移性疾病
7.8.1简介
根据原发肿瘤的病理分期和淋巴结状态，大约50％的具有肌肉浸润性UC的患者在RC后复发。局部复发占复发的30％，而远处转移更为常见。诊断时已有10％至15％的患者已经转移。在开发有效的化学疗法之前，转移性UC患者的中位生存期很少超过三到六个月。
7.8.1.1预后因素和治疗决策
预后因素对于评估II期研究结果和对III期试验进行分层至关重要。在多变量分析中，KarnofskyPS≤80％和内脏转移的存在是MVAC治疗后生存不良的独立预后因素。这些预后因素也已被较新的联合化疗方案所验证。
对于铂类联合化疗难治性或在铂类联合化疗后不久进展的患者，基于在长春氟宁治疗的患者中产生的三个不利因素并已在独立数据集中验证的三个不良因素，已建立了四个预后组：Hb10g/dL;肝转移的存在和ECOGPS≥1。
7.8.1.2转移性疾病的合并症
合并症定义为“除了指标疾病外，还存在一种或多种疾病”（参见第5.3节）。合并症随年龄增加。但是，按年龄排序不一定与功能障碍有关。目前正在使用不同的评估系统对可能适合或不适合化疗的患者进行筛查，但不应仅根据年龄选择治疗。
7.8.1.3定义——不符合顺铂标准（不合适）
EORTC为不适合顺铂化疗的UC患者进行了第一个II/III期随机试验。EORTC定义为GFR60mL/min和/或PS2。
BC专家进行的一项国际调查是就如何对不适合顺铂化疗的患者进行分类达成共识的基础。必须至少满足以下条件之一：PS1；GFR≤60mL/min;≥2级听力损失;周围神经病；和纽约心脏协会（NYHA）标准的III级心力衰竭。超过50％的UC患者不适合进行基于顺铂的化疗。UC的肾功能评估对于治疗选择至关重要。如有疑问，建议使用放射性同位素（99mTcDTPA或51Cr-EDTA）测量GFR。还使用不同的分剂量方案在GFR较低（40-60mL/min）的患者中使用了顺铂。各自的研究大多是在不同背景（新辅助和晚期疾病）下的小型I和II期试验，证明使用分剂量顺铂是可行的，并且似乎产生了令人鼓舞的疗效。但是，尚无前瞻性随机试验将顺铂拆分剂量与常规剂量进行比较。
7.8.2转移性疾病的一线全身治疗
7.8.2.1适合患者的标准一线化疗
自年代末以来，含顺铂的联合化疗一直是治疗的标准，不同系列研究显示了12到14个月OS（综述见[]）。与单一疗法和较旧的化疗组合相比，甲氨蝶呤，长春碱，阿霉素加顺铂（MVAC）和GC分别将生存时间分别延长至14.8和13.8个月。两种组合均未优于另一种，但尚未测试等效性。MVAC和GC的响应率分别为46％和49％。长期生存结果证实了两种方案的有效性。上述组合之间的主要区别是毒性。GC的较低毒性导致它成为一种新的标准疗法。与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合使用时，甲氨蝶呤，长春碱，阿霉素加顺铂的耐受性更好。
就剂量密度、完全缓解（CR）和2年生存率而言，高剂量强度MVAC（HD-MVAC）与G-CSF联合使用比标准MVAC具有更低的毒性和功效。但是，两种方案的中位生存期无显着差异。通常，所有疾病部位均已显示对基于顺铂的联合化疗有反应。据报道，腹膜后LNs对MVAC和HD-MVAC的反应率分别为66％和77％，而在淋巴结外部位则为29％和33％。疾病部位也影响长期存活。在仅LN的疾病中，有20.9％的患者在5年时仍然存活，而有内脏转移患者只有6.8％。
PCG三联用方案与GC比较，在一项大型随机III期试验中，使用紫杉醇、顺铂和吉西他滨(PCG)三联用方案进一步强化治疗，并没有显著改善ITT人群的OS。但是，三联疗法的总缓解率（ORR）更高（56％比44％，p=0.），ITT人群的OS改善趋势（15.8vs.12.7个月；HR=0.85，p=0.）在符合条件人群中变得显着。
7.8.2.1.1含卡铂化疗
含卡铂的化疗不等同于顺铂联合用药，不应被认为是可互换的或标准的。卡铂与顺铂的几项II期随机试验联合化疗研究显示，卡铂组的CR率较低，OS较短。
7.8.2.2不适合顺铂治疗的患者
多达50％的患者不符合含顺铂化疗的条件。由EORTC进行的首项随机II/III期临床试验是对不适合顺铂的患者进行了甲氨蝶呤/卡铂/长春碱（M-CAVI）和卡铂/吉西他滨（GemCarbo）的比较。两种方案都是有效的。GemCarbo治疗的患者的严重急性毒性为13.6％，而M-CAVI患者为23％，而GemCarbo的ORR为42％，M-CAVI为30％。进一步的分析表明，对于PS2和肾功能受损的患者，联合化疗的获益有限。前一组的ORR和严重急性毒性分别为26％，后一组分别为20％和24％。第三阶段的数据已经证实了这些结果。
一项随机的，跨国的II期临床试验（JASINT1）评估了两种基于长春氟宁的治疗方案（长春氟宁-吉西他滨与长春氟宁-卡铂）的疗效和耐受性。对于长春氟宁-吉西他滨联合治疗，两种方案均显示相同的ORR和OS，且血液学毒性较小。
7.8.2.2.1非铂类联合化疗
已经研究了吉西他滨和紫杉醇的不同组合作为一线和二线治疗。除了严重的肺毒性和每周两种药物的时间表外，这种组合的耐受性良好，在两种药物中均产生38％至60％的缓解率。在RCT中，未将非铂类联合化疗与标准顺铂化疗进行比较；因此，不建议在符合顺铂标准的患者中一线使用。
7.8.2.2.2单药化疗
对单药一线化疗的反应率有所不同。最可靠的数据显示，在几项II期试验中，一线和二线吉西他滨的缓解率约为25％。单一药物的反应通常是短暂的，完全反应很少，并且没有长期DFS的报道。这些患者的中位生存期仅为六至九个月。
7.8.2.3一线治疗中的免疫疗法
目前，几项随机的III期临床试验正在研究在一线治疗中使用联合使用顺铂或不用顺铂的化疗、CTLA-4抑制剂、以及单一疗法的患者在检查点抑制剂中的应用。目前，已有两项针对不适合顺铂的患者的单臂II期临床试验发表的数据可为治疗决策提供依据。
PD-1抑制剂pembrolizumab在例不适合顺铂的晚期或转移性UC患者中进行了测试，显示ORR为29％，并且在7％的患者中完全缓解。PD-L1抑制剂atezolizumab还在包括名患者的II期试验中在同一患者人群中进行了评估。ORR为23％；9％的患者完全缓解，中位OS为15.9个月。由于缺少控制臂以及研究人群在PD-L1状态方面的异质性，结果难以解释。毒性特征对应用派姆单抗和阿特珠单抗均有利。
根据目前正在进行的III期试验的未发表结果，两种药物均获FDA和EMA批准用于PD-L1阳性的顺铂不适合患者的一线治疗。PD-L1阴性的患者应接受基于化学疗法的联合治疗。
7.8.3转移性疾病的二线全身治疗
7.8.3.1二线化疗
二线化疗数据高度可变，除首次确定预后因素的单一随机III期研究外，主要来源于小型单臂II期试验(见第7.8.1.1节)。如果进展在一线基于顺铂的联合化疗后至少6到12个月发生，则合理的策略是重新挑战以前的顺铂敏感患者。单药治疗紫杉醇(周)、多西他赛、紫杉醇奥沙利铂、异环磷酰胺、托泊替康、培美曲塞、拉帕替尼、吉非替尼和硼替佐米的二线反应率在小II期试验中为0%至28%。吉西他滨在二线治疗中也显示出良好的反应率，但大多数患者将该药作为一线治疗的一部分。
在小型单臂研究中，紫杉醇/吉西他滨组合显示出38-60％的缓解率。没有进行具有适当比较剂组的随机III期试验来评估这种二线药物组合的真实价值和OS获益。
Vinflunine是一种新型的第三代长春花生物碱，已在一项随机III期试验中进行了测试，并与一线治疗含铂联合化疗治疗转移性疾病后进展的患者的最佳支持治疗进行了比较。结果显示适度的ORR（8.6％），具有良好安全性的临床获益和对长春氟宁有利的生存获益，但是，在合格的患者人群中（而不是ITT人群中）只有统计学意义。
长春氟宁在欧洲（而非在美国）被批准为二线治疗药物。最近，已经建立了使用PD-1/PD-L1检查点抑制剂的二线治疗作为标准的二线治疗，而长春氟宁被保留用于有免疫治疗禁忌症的患者，尽管可以考虑作为三线或以后的治疗选择，但这些适应症没有随机数据支撑。
一项随机III期试验，评估了血管生成抑制剂ramucirumab加入多西他赛化疗与单独多西他赛化疗的效果，分别改善了PFS（4.07比2.76个月）和更高的缓解率（24.5％比14％）。虽然达到了PFS延长的主要终点，但临床获益似乎很小，并且尚未报告OS数据。
7.8.3.2铂类治疗后患者的二线免疫治疗
试验进行了调查，并且仍在研究在一系列不同疾病背景下作为单一疗法或与其他免疫增强剂或化学疗法联合使用的不同免疫治疗剂。在I，II和III期标准铂类化疗期间或之后，Pembrolizumab，nivolumab，atezolizumab，avelumab和durvalumab表现出相似的疗效和安全性。
PD-1抑制剂Pembrolizumab已在一项随机的III期临床试验中针对铂类一线化疗期间或之后进行的患者进行了测试，并显示出显着的OS获益，从而获得了批准。在该试验中，患者（n=）被随机分配接受pembrolizumab单药治疗或化疗（紫杉醇，多西紫杉醇或长春氟宁）。派姆单抗组的中位OS为10.3个月（95％CI：8.0-11.8），而化疗组为7.4个月（95％CI：6.1-8.3）（死亡心率0.73;95％CI：0.59-0.91），p=0.）与PD-L1表达水平无关。最近对该试验进行了更新，随访时间更长，为27.7个月，并且OS持续改善。此外，HRQoL分析表明，使用派姆单抗治疗的患者HRQoL稳定或有所改善，而在化疗后恶化。
Atezolizumab是一种PD-L1抑制剂，在I，II和III期铂类化疗期间或之后的进展患者中进行测试，是首个获准用于BC的检查点抑制剂。III期RCT（IMvigor）纳入了例患者，将阿特利珠单抗与二线化疗（紫杉醇，多西他赛或长春氟宁）相比，PD-L1高表达（IC得分2/3）患者在11.1个月vs.10个月（0.87，95％CI：0.63-1.21，p=0.41），未达到改善OS的主要终点。但在一项探索性分析中，ITT人群的OS数值改善（8.6个月vs.8.0个月，HR：0.85，95％CI：0.73-0.99）。使用atezolizumab进行的IV期单臂安全性研究包括名患者，证实了其疗效和耐受性。
PD-1抑制剂nivolumab基于一项单臂II期临床试验（CheckMate）批准，招募了名曾接受铂类治疗的患者。第一个终点是ORR。整组的客观缓解率为19.6％，OS为8.74个月。根据I/II期和IB期试验的结果，目前仅在美国批准了另外两种PD-L1抑制剂durvalumab和avelumab。
7.8.3.3用于二线或后线治疗的新型药物
使用FGFR抑制剂erdafitinib进行的单臂II期试验的结果表明，具有预先指定的FGFR改变的患者的反应率令人鼓舞。此外，一项I期试验研究了FGFR抑制剂rogaratinib在FGFRmRNA过表达的患者（包括UC患者）中的临床反应。预计无论分子亚型的检测，还是FGFR突变和扩增的鉴定，将成为局部和晚期UC治疗决策的重要基础。
另一种有前途的药物是enfortumabvedotin，一种靶向Nectin-4的抗体-药物偶联物，在UC中高度表达。一项已发表的II期单臂研究(n=)显示，之前接受铂化疗和检查点抑制的患者的客观应答率为44%，其中12%的完全应答，并且具有可耐受的安全性。目前正在进行一项III期随机试验，该试验将enfortumabvedotin与单药化疗进行了比较。
7.8.4术前化疗和寡转移性疾病使用含顺铂的联合化疗，对于那些表现状态（PS）良好，肾功能正常，仅有淋巴结（LN）转移的患者具有良好的治疗效果，包含很多CRs者，有高达20%的患者获得长期的无病生存期（DFS）。对于化疗后残留LNs患者进行手术，其效果尚不清楚。尽管一些研究表明生存的好处和生活质量的提高，支持这种做法的证据水平主要是[-]。回顾性研究表明术前化疗部分或完全缓解，再进行手术可能有助于某些患者获得长期无病生存期（DFS）。这些发现在最近的一项系统回顾性分析研究（包括28篇文章）中确认。在缺乏随机对照临床试验数据的情况下，患者应根据个人情况进行评估，并由跨学科肿瘤委员会进行讨论。7.8.4.1EAU-ESMO关于晚期和变异性膀胱癌治疗的共识声明*共识声明
少数只有一个转移病灶的病人，根治性手术治愈是可能的。
有两个以上转移部位的病人，是无法治愈的
在异时OMD中，复发时间是一个重要的预后指标。
发生肝脏转移时无法实行根治性手术治疗。
发生骨转移时无法实行根治性手术治疗。
行根治性治疗时，应将PET-CT扫描纳入OMD分期。
OMD行根治性治疗应辅以辅助性或新辅助性全身治疗。
*仅列出符合三个利益相关者群体的先验共识的声明
（定义为同意率≥70%，不同意率≤15%，反之亦然）。
OMD=寡转移性疾病；PET-CT=正电子发射断层扫描计算机断层扫描。
7.8.5骨转移患者的治疗转移性骨疾病（MBD）在晚期/转移性尿路上皮癌（UC）患者中的患病率为30-40%。转移性骨疾病（MBD）引起的骨骼并发症对疼痛和生活质量有不利影响，也与死亡率增加有关。一项小样本的初步研究显示双膦酸酯类如唑来膦酸（ZA）可以减少和延迟由于骨转移抑制骨吸收导致的骨骼相关事件（SREs）。Denosumab，一种全人类单克隆抗体，可以结合并中和RANKL（受体激活剂核因子-κB配体），对实体瘤和晚期MBD，甚至尿路上皮癌（UC）患者在预防或延缓SREs方面不亚于ZA。不管哪种类型MBD患者，都应考虑骨靶向治疗。接受ZA或denosumab治疗的患者应了解可能的副作用，包括下巴骨坏死和低钙血症。必须补充钙和维生素D。给药方案必须遵循监管建议，并根据现有的医疗条件进行调整病情，尤其是肾功能。使用denosumab治疗时，肾功能变化不需要对剂量进行调整。7.8.6转移性疾病的证据和指南摘要
证据摘要在一线环境中，表现状态（PS）和是否存在内脏转移是生存的独立预后因素。在二线环境下，负性预后因素有：肝转移、PS≥1和低血红蛋白（10g/dl）。含顺铂的联合化疗可使中位生存期达到14个月，约15%的淋巴结疾病患者报告了长期无病生存率（DFS），且PS良好。单药化疗通常持续时间短，反应率低。卡铂联合化疗在完全疗效和生存率方面不如顺铂为主的化疗有效。非铂类联合化疗在一线和二线治疗中产生实质性反应。非铂联合化疗没有像顺铂联合化疗那样进行适合或者不适合那样的标准化疗试验对于晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者，没有明确的标准化疗方案。部分或完全反应的化疗后再进行手术，可能对特定患者有助于保持长期无病生存期（DFS）唑来膦酸和denosumab已被批准用于包括UC在内所有癌症类型发生骨转移的支持治疗，因为它们可以减少和延迟与骨骼相关的事件。PD-1抑制剂pembrolizumab已被批准用于铂类化疗期间或之后病情进展的患者，这是基于III期试验的结果。PD-L1抑制剂atezolizumab已获得FDA批准，用于铂类化疗期间或之后病情进展的患者,基于II期试验结果。PD-1抑制剂nivolumab已被批准用于铂类化疗期间或之后病情进展的患者，这是基于二期试验的结果。根据II期试验结果，PD-1抑制剂pembrolizumab已被批准用于无法使用铂类一线化疗的晚期或转移性尿路上皮癌患者，但仅限于PD-L1阳性受试者。根据II期试验的结果，PD-L1抑制剂atezolizumab已被批准用于无法使用铂类一线化疗的晚期或转移性尿路上皮癌患者，但仅限于PD-L1阳性受试者。建议适合使用顺铂患者一线治疗使用含顺铂的联合化疗，GC，MVAC最好与G-CSF，HD-MVAC与G-CSF或PCG。不使用卡铂和非铂联合化疗。不适合使用顺铂患者一线治疗为PD-L1阳性患者提供检查点抑制剂彭布罗珠单抗或阿替唑珠单抗PD-L1阴性者给予卡铂联合化疗。二线治疗为转移性疾病铂类联合化疗期间或之后进展的患者提供检查点抑制剂彭布罗珠单抗。或者，在临床试验环境中提供治疗。骨转移时给予唑来膦酸或脱硝胺支持治疗。只有在免疫治疗、联合化疗、FGFR3抑制剂治疗或纳入临床试验不可行的情况下，才向转移性疾病患者提供长春花碱作为后续治疗。GC=吉西他滨+顺铂；G-CSF=粒细胞集落刺激因子；FGFR=成纤维细胞生长因子受体；HD-MVAC=大剂量甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素加顺铂；PCG=紫杉醇、顺铂、吉西他滨。7.8.7EAU-ESMO关于晚期和变异性膀胱癌治疗的共识声明*共识声明
在临床T4或临床N+疾病（区域性）的患者中，可提供根治性化学辐射，接受这可能是姑息性的，而不是治愈。
在尿路上皮癌中未发现假进展。
晚期/转移性尿路上皮癌患者不符合顺铂治疗的条件，但PDL1表达较高（根据批准的药物特异性方法学），可同时接受ICI治疗和化疗。
由于没有关于顺铂不合格的PDL1阳性患者区分不同的ICIs（阿替唑仑单抗和培布罗珠单抗）的数据，所以两种药物均可使用。
临床试验的登记仍然是顺铂合格的晚期/转移性尿路上皮癌患者的首选方案，直到该人群中正在进行的随机试验报告。
晚期/转移性尿路上皮癌患者在铂类化疗后有进展，应给予ICI治疗。包括一年内或术中（膀胱切除术）化疗后进展的肿瘤。
晚期/转移性尿路上皮癌患者一旦开始ICI治疗，应一直持续除非病情进展。
与一线情况相比，PD-L1生物标记物在选择铂难治性转移性尿路上皮癌患者进行免疫治疗时并不有用。
卡铂为主的化疗仍然是顺铂不合格的PD-L1阳性转移性尿路上皮癌患者的一线治疗方案，直到ICIs的随机3期试验数据可用。
顺铂不合格，免疫治疗难治的转移性尿路上皮癌患者应考虑化疗，而不是免疫治疗的顺序。
*仅列出符合三个利益相关者群体中先验共识的声明（定义为≥70%一致且≤15%不一致，反之亦然）。ICI=免疫检查点抑制剂；PD-L1=细胞程序性死亡配体1。
（未完待续……）原文链接：
