骨骼肌松弛药(skeletalmuscularrelaxants)简称肌松药。这类药物选择性地作用于骨骼肌神经-肌接头,与N,胆碱受体相结合,暂时阻断了神经肌肉间的兴奋传递,从而产生肌肉松弛作用。
肌松药根据其作用时效不同,分为超短效、短效、中效和长效四类。根据其作用机制不同，分为去极化肌松药和非去极化肌松药两大类,后者又根据化学结构不同分为氨基甾类(简称甾类)和苄异喹啉类。
理想的肌松药标准是:非去极化、作用强、起效快、时效短、恢复快、无蓄积,无组胺释放、心血管及其他不良反应,消除不依赖肝、肾功能,其代谢产物无肌松作用,可用抗胆碱酯酶药拮抗等。目前临床上尚无一种肌松药能完全具备上述优点,理想的肌松药尚待研发。
肌松药的应用使外科手术不再依靠深麻醉来满足肌松要求,从而减少了深麻醉带来的诸多弊端,现已成为全麻中重要的辅助用药。但由于肌松药没有镇静和镇痛作用,因此不能取代镇静药和镇痛药,在全身麻醉时应用需保持足够的麻醉深度。
第一节概述
当神经冲动到达神经末梢时,Ca2+进人神经末梢,促进乙酰胆碱(ACh)囊泡将囊泡中ACh释放,与骨骼肌细胞膜上乙酰胆碱受体结合,引起肌细胞去极化。
神经-肌传导涉及神经-肌接头的超微结构,ACh的合成、储存、释放、代谢等环节。
一、神经肌肉接头的兴奋传递
神经-肌接头的结构由三部分构成:①运动神经元轴突末梢(称突触前膜或接头前膜);②与接头前膜对峙的肌纤维增厚部分(称突触后膜或接头后膜);③介于接头前膜与接头后膜之间的间隙(称突触间隙或接头间隙)。突触间隙宽15~nm。在运动神经元末梢聚集着很多直径为20~50nm的囊泡(vesicle)。据估计,单个运动神经末梢含有30万个以上的囊泡,而每个囊泡中含有-个乙酰胆碱分子,当神经冲动到达神经末梢处时,ACh被释放。
二、骨骼肌松弛药的作用机制
按作用机制不同,将其分为去极化型和非去极化型肌松药。其作用机制如下。
肌松药药代动力学参数
药名稳态分布容积（ml/kg）清除率消除半衰期(min)
蛋白结合量（%）琥珀胆碱6---阿曲库铵-.5-10.-顺式阿曲库铵---27-米库氯铵反-反---8-米库氯铵顺-反---5-米库氯铵顺-顺----罗库溴铵-.-维库溴铵-.6-5.--57泮库溴铵-.0-1.-哌库溴铵-.6-3.--1．Ⅱ相阻滞﹐与用量、维持时间、用药方式和配伍用药物等有关。长时间静脉滴注或反复静脉注射容易发生Ⅱ相阻滞。重症肌无力、电解质紊乱和血浆胆碱酯酶异常等患者容易发生。普鲁卡因、利多卡因、恩氟烷、己芴溴铵(hexafluoreniumbromide,血浆假性胆碱酯酶抑制药)等可促使发生Ⅱ相阻滞。
Ⅱ相阻滞的特征是:
①出现强直刺激和四个成串刺激的肌颤搐衰减;
②强直刺激后单刺激出现肌颤搐易化;
③多数患者肌张力恢复延迟;
④抗胆碱酯酶药可能有拮抗作用。此时,应减少琥珀胆碱药量。
2.心血管反应琥珀胆碱由于其结构与乙酰胆碱相似,还可激动N1、M胆碱受体,引起窦性心动过缓、交界性心律和各种室性心律失常。这多发生在自主神经受到剧烈刺激,如气管插管或交感神经紧张性相对较高的儿童。麻醉前应用阿托品可以防治琥珀胆碱引起的窦性心动过缓。成人偶有引起心率增快的报道。
3．高钾血症琥珀胆碱引起肌纤维去极化使细胞内K+释放,可导致高钾血症引起严重心律失常。术前血钾已达5.5mmol/L的患者、大面积烧伤、多发性创伤、严重腹腔感染、脊髓或神经损伤等患者尤其危险,应避免使用。
4．肌纤维成束收缩﹐快速静脉注射琥珀胆碱常发生肌纤维成束收缩。肌肉发达的成人肌纤维成束收缩更明显。在用药前3~5分钟,静脉注射小剂量非去极化肌松药可消除琥珀胆碱所致的肌纤维成束收缩。
5．眼内压增高琥珀胆碱静脉注射1分钟后,眼外肌收缩可致眼内压升高,眼内压升高有可能使眼内容物脱出,对开放性眼外伤患者,应禁用此药。
6．颅内压升高琥珀胆碱升高颅内压可能与用药后PaCO2升高致颅内血管扩张、脑血流量增加有关,数分钟后颅内压即开始回降。对颅内压已升高而颅内顺应性差的患者,琥珀胆碱升高颅内压的幅度较大,持续时间较长。
7．胃内压升高﹐应用琥珀胆碱后,由于腹肌强烈收缩可使部分患者胃内压有不同程度升高,最高可达40cmH2O,对饱胃患者有可能引起胃内容物反流误吸,应禁用此药。
8.术后肌痛琥珀胆碱的去极化作用以及其对肌梭的牵拉可能是产生术后肌痛的原因,肌纤维成束收缩也是其原因之一。术后肌痛持续时间多在3天以内。
9．恶性高热是一种遗传性疾病,许多药物可诱发其发生,尤多见于琥珀胆碱与氟烷合用的患者。表现为下颌不松,肌肉僵硬、高热、心律失常、酸中毒、肌球蛋白尿和肾衰竭,甚至因溶血、凝血机制障碍﹑急性神经系统损害而死亡。
10．类过敏反应﹑偶有因使用琥珀胆碱发生过敏性休克、支气管痉挛的报道,其原因可能与该药引起组胺释放有关。
五、维库溴铵
维库溴铵(vecuronium,万可松)是中效甾类单季铵非去极化肌松药,它是泮库溴铵的衍生
八、筒箭毒碱
筒箭毒碱是由南美数种植物中提取出的一种生物碱,是最早应用于临床的苄异喹啉类非去极化肌松药。其右旋体结构具有药物活性。该药口服难吸收,静脉起效迅速。但由于该药具有神经节阻断和释放组胺等作用,可引起心率减慢、血压下降、支气管痉挛和唾液分泌增加等副反应,现已较少使用筒箭毒碱。两类肌松药的比较见表10-3。
效应,新斯的明剂量超过0.07mg/kg,溴吡斯的明超过0.28mg/kg及依酚氯铵超过1mg/kg,再加大剂量已不可能再有更好的拮抗效果,因为当全部乙酰胆碱酯酶活性已被抑制时,再增加此酶的抑制药就有害而无益。
抗胆碱酯酶药通过与AChE结合,抑制胆碱酯酶活性,使ACh分解减少从而产生拟胆碱作用。新斯的明与溴吡斯的明分子中带正电荷的氮原子能与胆碱酯酶带负电荷的催化部位发生静电结合,其分子中的氨基甲酸基再与该酶的酯解部位发生共价键结合,使胆碱酯酶氨基甲酸化,从而抑制此酶活性。依酚氯铵与新斯的明不同,分子中没有氨基甲酰基,依其正电荷的氮原子与胆碱酯酶分子中带负电荷的酯解部位相结合,从而抑制乙酰胆碱的降解。抗胆碱酯酶药除抑制胆碱酯酶外,还可作用于神经-肌接头的前膜引起神经末梢逆向传导,使单一兴奋变成重复刺激反应,从而促进乙酰胆碱释放,增强肌纤维的收缩。由于分子中氮原子上有数个甲基,它还可以作用于受体或离子通道,增加离子流和增强神经肌肉兴奋传递。
此外,新斯的明还能直接激动N2受体。
抗胆碱酯酶药可作用于神经-肌接头及其他部位的乙酰胆碱酯酶,引起心率减慢腺体分泌、内脏平滑肌痉挛等,因此要合用抗胆碱药,如阿托品、格隆溴铵,用以消除抗胆碱酯酶药引起的心血管系统、气管和肠道等的M胆碱样不良反应。
目前的肌松拮抗药不能逆转深度神经肌肉阻滞,且存在很多副作用。临床使用结果显示，浅神经肌肉阻滞给予sugammadex≥2~4mg/kg,深度神经肌肉阻滞给予sugammadex≥8~12mg/kg,可缩短患者的恢复时间(平均≤3分钟)。给予sugammadex2mg/kg来逆转浅神经肌肉阻滞较新斯的明快16分钟,给予4mg/kg来逆转深度神经肌肉阻滞较新斯的明快47分钟。
超链接：
N胆碱受体阻断药，肌松药:VS
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