恶性综合征（NeurolepticMalignantSyndrome，NMS）是一种罕见而可能致命的不良事件，死亡率为5.6%-12%。一般认为与多巴胺受体过度阻断有关，但具体机制仍不清楚。NMS的常见临床表现包括精神状态改变、广泛性肌强直、高热、自主神经功能不稳等。并非所有NMS患者的症状都高度典型，临床中针对NMS应保持警惕，同时应灵活对待诊断标准；考虑到NMS的严重性，即便疑诊NMS也应高度重视，并优先开展治疗。
02病因病机NMS是一种罕见但进展快速、严重时可致命的并发症，常发生于使用多巴胺受体拮抗剂或骤停多巴胺受体激动剂后。一般认为，NMS由下丘脑及脑干调节系统多巴胺D2受体被阻断而诱发，表现为极端的广泛性全身性高代谢综合征。Gurrera提出假说认为交感神经系统活动过度亢进可解释NMS的很多特征；情绪或心理应激下，个体出现过度放大或极端的交感神经系统功能失调，可能是NMS的特质性易感因素，而多巴胺受体拮抗可诱发这一易感状态，进而导致NMS。
帕金森病药物快速撤药后，机体出现一系列危及生命的特征性反应，包括精神行为异常、肌强直和自主功能紊乱。多巴胺能药物(如左旋多巴、多巴胺受体激动剂、金刚烷胺等)的骤减、骤停或药物间快速更换，甚至无直接多巴胺能活性的药物如金刚烷胺和托卡朋等减量均可引起该综合征。这与黑质纹状体、下丘脑和中脑边缘-皮质通路的D2多巴胺受体阻滞引起的中枢多巴胺能活性显著骤降，可一定程度上解释为何相关药物减量可作为诱因，以及撤药恶性综合征的肌强直、发热及精神行为异常症状。
抗精神病药拮抗D2受体所导致的多巴胺能神经传递紊乱可导致NMS。个体既往已存在的中枢多巴胺能低下是一种特质性易感因素，伴随急性、重复性暴露于应激所导致的多巴胺系统功能变化，进而诱发NMS。发生NMS后若重新使用抗精神病药，患者再次出现NMS的风险可达30%。
现有证据显示几乎所有市面上的抗精神病药均可导致NMS。相比于低效价及第二代抗精神病药（SGAs），高效价的第一代抗精神病药（FGAs）诱发NMS的风险似乎更高，但这一观点仍有待验证。一项纳入例确诊或高度疑诊NMS病例的分析中，51%的病例与FGAs相关，45%的病例与SGAs相关。所有NMS患者中，高效价FGA氟哌啶醇被视为“罪魁”的比例高达44%。
多巴胺受体阻断剂用于其他医疗用途时也可能诱发NMS，包括丙氯拉嗪及异丙嗪用于镇吐时，氟哌利多用于麻醉及镇吐时，甲氧氯普胺（胃复安）用于治疗胃轻瘫时，以及阿莫沙平用于抗抑郁等。
就药物类别而言，联用心境稳定剂（p=0.）、抗胆碱能药物（p=0.）、抗抑郁药（p=0.）、苯二氮?类药物（p=0.）与NMS死亡均无显著相关性。绝大部分具体药物同样与NMS死亡无关，如锂盐（p=0.）及其剂量。仅有的四个例外为托吡酯（p=0.）、丙米嗪（p=0.）、氯氮?（p=0.）、氟西泮（p=0.），这些药物在死亡组中的使用比例更高，但样本量极小，解读须谨慎。
03临床表现NMS起病方面，16%的患者NMS发生于抗精神病药起始治疗后的24小时内，66%发生于治疗1周内，96%发生于治疗30天内。也有极个别患者的NMS发生于用药至少30天后（4%）。
精神状态改变常常是可观察到的重要的早期征象，表现为谵妄或意识水平的下降，从昏睡到昏迷。广泛性肌强直也是NMS的一个核心特征，“铅管样强直”是其最为严重的形式。这一症状可能对抗帕金森药物治疗无应答，且可能伴有其他神经系统阳性体征，包括震颤、流涎、运动不能、肌张力异常、牙关紧闭、肌阵挛、构音障碍、吞咽困难等。上述现象可能伴随横纹肌溶解。
针对症状出现的先后顺序，Velamoor等发现，大部分病例均出现了四大临床表现，其中超过70%的病例遵循以下顺序：精神状态改变→肌强直→发热→自主神经功能紊乱。因此，大部分情况下，这种标志性的先后顺序或有助于临床的早期诊断及干预。
04辅助检查目前缺乏NMS特异性的检测项目。临床血肌酸激酶升高（95%），白细胞升高（75%）、肌红蛋白尿（67%）、代谢性酸中毒或缺氧。值得注意的是，强直、高热及缺血所导致的肌坏死可能引发肾功能衰竭。
05诊断标准一般而言，患者在使用抗精神病药后出现以下四大症状，即肌强直、体温升高、意识水平改变及自主神经功能紊乱后，即可诊断为NMS。5-HT综合征与恶性综合征在很多方面存在重叠。临床实践中，可以从用药史、起病速度、是否存在反射亢进/阵挛等方面加以鉴别。
国际多学科专家小组NMS诊断标准：
症状出现前72小时内，曾暴露于多巴胺受体拮抗剂或停用多巴胺受体激动剂。
至少在两个不同的场景下出现体温升高（口腔温度≥.4°F或38℃）。
肌强直。
精神状态改变，包括意识水平的下降或波动。
肌酸激酶升高（≥正常范围上限的4倍）。
交感神经系统功能不稳定，存在以下至少两项：
a.血压升高，收缩压和/或舒张压较基线升高≥25%。
b.24小时内血压波动显著，收缩压波动≥25mmHg，和/或舒张压波动≥20mmHg。
c.大量出汗。
d.尿失禁。
7.代谢水平亢进，定义为心率较基线升高≥25%，呼吸频率较基线升高≥50%。
8.无其他潜在病因，包括感染、毒素暴露及代谢/神经系统病因。
06临床干预一旦识别并及时停用相关药物，除非出现并发症，否则NMS通常呈自限性病程，停药平均7-10天后即可康复，几乎所有患者均可在30天内恢复。然而，抗精神病药长效针剂一旦诱发NMS，其持续时间约为口服剂型的2倍。早期停用相关药物及开展躯体支持非常重要，因为NMS未经治疗时的死亡率可达20%。
苯二氮?类药物有助于缓解症状及加速恢复，尤其是相对不严重的病例。劳拉西泮可以缩短NMS患者的恢复时间，但大部分患者的恢复期为5-10天，既往并无24-48小时即恢复如初的报告。溴隐亭、金刚烷胺可逆转NMS的帕金森样症状，减少康复所需时间，并使死亡率降低一半。丹曲林对于伴有严重高热及肌强直的NMS患者可能有用。丹曲林可以与苯二氮?或多巴胺激动剂联用，但不宜与钙通道阻滞剂联用以防可能诱发心力衰竭。
支持性补液治疗应积极，尤其是考虑到大部分NMS患者在急性期处于脱水状态，而积极监测及纠正电解质紊乱也至关重要。碱化或碳酸氢钠有助于预防肾衰竭。对于极端高热患者，物理降温非常重要。临床中须密切监测躯体并发症，如循环呼吸衰竭、肾衰竭、吸入性肺炎及凝血功能障碍等。
01论坛导读NMS是一种罕见但进展快速、严重时可致命的并发症，常发生于使用多巴胺受体拮抗剂或骤停多巴胺受体激动剂后。NMS的起病、进展及转归差异很大。随着抗精神病药使用的增加，NMS应得到更多的重视，以实现早期识别及干预，改善患者的转归。
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