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神经元蜡样质脂褐质沉积症(neuronalceroidlipofuscinosis,NCL)即Batten病,是一种常染色体隐性遗传病,可能与棕榈酸酰基蛋白硫醚(PPT)缺乏有关[1],大量蜡样质和脂褐质沉积于脑组织神经元的溶酶体内,受累部位的脑组织萎缩,神经元死亡、消失。根据起病年龄、临床特点、酶谱分析、分子遗传学及超微结构特征,可分为八型,其中成年型罕见。在美国,NCL的发病率高达1/[2],国内有关成年型神经元蜡样质脂褐质沉积症(ANCL)的文献不多[3]。现报道年在我科经光镜和电镜确诊的2例ANCL的临床和病理资料。
1 资料和方法
1.1 临床资料 例1,男,70岁。患者68岁时出现记忆力下降,计算能力差,逐渐出现性格改变,脾气急躁,少动懒言;69岁时出现双手震颤,智能障碍进一步加重,同时伴肌阵挛发作。查体:构音障碍,智能减退,记忆力、理解力、计算力下降,发作性四肢及颜面肌阵挛,双上肢肌张力齿轮样增高,意向性震颤,跟膝胫试验不能完成,双侧Oppenheim征阳性。头颅MRI见脑萎缩(额、颞叶为主),EEG示α波节律基本解体,各程可见周期性短程高波幅2～3C/Sδ波及阵发性周期性短程极高波幅负相、双相、多相2～3C/S棘慢综合波。肝肾功能及胸片均正常,腰穿脑脊液压力不高,常规、生化、细胞学及免疫全套亦正常。例2,男,60岁。患者半年前出现头晕,双手震颤,记忆力减退,主要为近事遗忘,入院前一周上述症状明显加重,问话不答,呈惊恐状,小便溺身,生活不能自理。查体:智能减退,反应迟钝,惊恐状,违拗,四肢肌张力增高,双上肢呈齿轮样肌张力增高。头CT、MRI未见异常,EEG示双侧各程可见中波幅5～7C/Sθ波,散在高波幅2.5～3C/Sδ波,杂乱散在低、中波幅8～9C/Sα波,低波幅16～24C/Sβ波夹杂散在,双侧对称欠佳,以右额略明显。腹部B超正常,脑脊液压力不高,常规、生化、细胞学及免疫全套亦正常,肝肾功能正常。
1.2 病理检查方法
2 结 果
光镜下HE染色见脑组织皮层神经元胞浆呈轻至中度肿胀,胞质呈泡沫状淡染,内有淡黄色颗粒状沉积物,部分细胞胞浆肿胀明显,核被挤向一侧(见图1,图2)。胶质细胞亦肿胀,小胶质细胞增生,有噬元现象。PAS染色颗粒为紫红色,甲苯胺兰染色为淡蓝色,苏丹黑染色呈黑色。电镜下见神经细胞、星型胶质细胞及内皮细胞含有电子致密的颗粒状沉积物,部分似脂褐素颗粒,有的呈泡状颗粒,此种沉积物颗粒的大小、形态不一,但其基本形态是具有单层膜包裹的颗粒,含有微细颗粒且电子致密的部分以及均质透亮类似脂质的部分(见图3,图4)。未见指纹体、曲线体,部分有髓鞘神经的髓鞘扳层结构松散分层,其中有多种形态的沉积物聚积,导致轴索受压萎缩。
3 讨 论
NCL是一组常染色体隐性遗传的溶酶体沉积病,以蜡样质脂褐质在不同的组织和器官中的溶酶体内沉积为特征[4]。以往根据发病年龄、电生理特性、临床和超微结构特点,NCL分为四型:(1)婴儿型(INCL);(2)晚婴儿型(LINCL);(3)青少年型(JNCL);(4)成年型(ANCL)[5]。Wisniewski研究了名NCL患者,发现64例(20%)患者不适用于这个NCL分类标准,进而提出在上述四型的基础上尚可分为(5)FinnishLINEL;(6)Gpysy/IndianLINEL;(7)Turkish变异型LINCL和(8)Northernepilepsy,这八型NCL分别与基因CLN1～CLN8的突变有关[4]。Wisniewski同时提出,ANCL十分罕见,既可呈常染色体隐性遗传,也可为常染色体显性遗传。
本文报道的2例患者,根据光镜及电镜检查所见,结合临床表现,诊断为ANCL,又称为Kufs病[6,7]。ANCL临床表现无特异性,一般在30岁左右发病,进展缓慢,有癫痫发作、肌阵挛、小脑性共济失调和进行性智能减退等。又可分为两个临床亚型,A型主要表现为进行性肌阵挛伴痴呆、癫痫发作;B型主要表现为行为异常和痴呆、运动障碍。晚期2型均可出现共济失调、锥体外系和小脑症状。50岁以后发病的患者,痴呆、认知功能障碍、运动障碍、癫痫发作和小脑症状均可出现,多无视力障碍。本文例1早期出现性格改变,记忆力下降,随病程进展智能障碍进行性加重,伴肌阵挛发作,似乎可分为A型;例2表现为痴呆和锥体外系症状,似可将其归为B型。本文2例患者起病年龄较大,与文献报道有所不同,且以痴呆为主要临床表现,临床上须与Alzheimer型痴呆以及CJD鉴别。由于脂褐素颗粒的沉积尚可见于神经节苷脂沉积病、肌萎缩侧索硬化的患者,正常老年人的脑组织也可见到,亦应注意与其鉴别。目前,ZhongNA[8]等运用PPT1和三肽基肽酶(TPP1)活性的测定进行了NCL的分子水平的诊断和携带者的筛查[4]。与ANCL有关的基因CLN4目前不为人们所知,在生物化学分析和分子遗传学检测在临床开展之前,ANCL的诊断仍只能依靠组织活检在光镜尤其是电镜下发现其特征性包涵体,这些溶酶体沉积物主要为脂褐素体、指纹体以及曲线体。本文2例电镜下主要为脂褐素体,未见指纹体及曲线体。KidaE[9]认为尽管溶酶体沉积物可沉积于NCL患者不同的组织和器官,但只有脑组织表现严重的功能障碍和细胞死亡,这也表明了脑活检电镜检查对本病确诊的重要性。
很多学者在积极探讨NCL的治疗方法,但许多疗法的原理及疗效尚有待验证。骨髓移植治疗经动物实验证明是一个成功的方法。SondhiD等人也已着手进行LINCL的基因治疗,在动物实验阶段证明了基因治疗的可行性[10]。Kufs病目前尚无有效的治疗措施控制病情发展,临床治疗只能以对症支持疗法为主,抗癫痫药物可能对控制癫痫发作有效,但无法延缓病情进展。
中风与神经疾病杂志 年4月 第20卷 第2期
[参考文献]略
总群主；李柱一
CEO:王津存
加群xijing
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