中国糖原积累性肌病诊治指南（1）
本文原载于《中华神经科杂志》年第1期
糖原积累病(glycogenstoragedisease,GSD)是一组遗传性糖原代谢异常性疾病，肝脏和肌肉最易受累。根据酶缺点或转运体的不同可分为10几个类型[1]。GSDⅠ型(葡萄糖-6-磷酸酶缺少症)和Ⅵ型(肝磷酸化酶缺少症)不累及肌肉；其他类型都可有肌肉受累，包括：Ⅱ型(酸性麦芽糖酶缺少症)、Ⅲ型(脱支酶缺少症)、Ⅳ型(分支酶缺少症)、Ⅴ型(肌磷酸化酶缺少症)、Ⅶ型(肌磷酸果糖激酶缺少症)、Ⅷ型(磷酸化酶b激酶缺少症)、Ⅸ型(磷酸甘油酸激酶缺少症)、Ⅹ型(磷酸甘油酸变位酶缺少症)、Ⅺ型(肌乳酸脱氢酶缺少)、Ⅻ型(醛缩酶A缺少症)、型(β-烯醇化酶缺少症)。
GSD的骨骼肌受累在临床上常表现为两组症状：一组是运动相干症状，表现为运动不耐受，运动相干的肌痛、肌痉挛、反复发作运动引发的急性肌球蛋白尿/横纹肌溶解，常见于Ⅴ、Ⅶ～型GSD；另外一组是延续的进行性肌无力，常见于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型GSD。在累及肌肉的GSD中，以Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型病例较多，国内文献报导多为Ⅱ型和Ⅲ型病例，Ⅳ型和Ⅴ型唯一个例报导。Ⅶ～型的临床表现与Ⅴ型类似，国内罕有报导，鉴别主要依据酶活性检测和相干基因检测。
Ⅱ型糖原积累病(glycogenstoragediseasetypeⅡ，GSDⅡ)
GSDⅡ型又称酸性麦芽糖酶缺少症(acidmaltasedeficiency，acidα-glucosidasedeficiency)，也称为蓬佩病(Pompedisease)。
蓬佩病是一种常染色体隐性遗传性疾病，由于位于染色体17q25.3上的溶酶体酸性α-1，4-葡萄糖苷酶(acidα-1，4-glucosidase，GAA)基因突变，所编码的GAA活性下降或缺失，致使糖原不能在溶酶体内分解为麦芽糖和葡萄糖，溶酶体内糖原储积，多组织器官伤害，以心、肝、骨骼肌伤害为著。
1、临床表现
蓬佩病是肌病型GSD中比较常见的类型，发病率约为1/～1/活婴。国内已有数10例报导。鉴于病发年龄不同，疾病累及的组织范围和严重程度存在差异，经典分型可分为婴儿型、儿童型和成人型，目前经常使用分型为婴儿型和晚发型(包括儿童型和成人型)[2,3,4,5]。
婴儿型：出身后6个月内病发，表现为豢养困难，肌张力低下，肢体活动少，运动发育缓慢，呼吸困难，充血性心力衰竭，心律失常，肝肿大，肝功能异常，多数在1岁之内死于呼吸衰竭和心脏衰竭。少数患儿病情进展较慢，心肌受累较轻，常伴随舌体肥大、骨量减少和骨质疏松，生存期可超过1年，也有存活至10岁的病例，被称为非经典婴儿型。
儿童型：低龄儿童病发，表现为对称性四肢近端无力，可有小腿肥大、舌肌肥大，心肌受累相对较轻，幼儿病发者通常病情进展快且严重，多在3～24岁死于呼吸衰竭。
成人型：10～60岁都可病发，多在青年期病发。起病隐袭，初期乏力和易疲劳症状常被忽视，逐步出现四肢近端和躯干肌为主的无力，运动能力下落，少数伴随运动相干的肌肉痉挛和肌痛，个别伴随球部肌群无力，对称或非对称性眼睑下垂，眼外肌活动多不受累。随着疾病进展，部份患者出现活动时心慌气短，睡眠中憋气，仰卧时症状更加明显，监测可发现睡眠低通气和低氧血症。疾病后期几近所有患者均有呼吸困难、通气功能下落和低氧血症，可伴随肺动脉高压，易合并呼吸道感染、肺不张，严重的患者可出现呼吸功能衰竭，需要辅助机械通气支持[6]。
值得注意的是有些青少年患者，可能因急性呼吸困难或呼吸功能衰竭而首诊于呼吸科[7,8]，或因脊柱侧弯和胸廓畸形而首诊于骨科[9]，检查发现患者体形消瘦，仰卧起坐和搬移重物困难，四肢肌力相对较好。
少数蓬佩病患者存在基底动脉动脉瘤或动脉扩大、脑室内出血、脑内多发微小出血灶、脑梗死、1过性脑缺血发作[10,11,12]。部份患者有不同程度的心肌病、心律失常等[13]，个别患者肝伤害明显[14]，可有肝硬化。
2、实验室检查
1．血清肌酸激酶(creatinekinase)：
多数肌酸激酶轻度或中度升高，少数成年患者(约5%)正常。
2．肌电图：
肌源性伤害，可有纤颤电位、复合性重复放电(CRDs)及肌强直放电。
3．肌肉活体组织检查(简称活检)：
苏木素-伊红(HE)和改进高莫瑞(MGT)染色显示部份肌纤维的胞质呈颗粒-空泡样改变。过碘酸-雪夫(PAS)染色显示肌纤维及空泡深着色，并可被淀粉酶消化。酸性磷酸酶(ACP)染色显示肌纤维内酶活性明显增强，多发阳性颗粒或斑块。其他病理改变可见肌纤维大小不等，少数肌纤维的肌核内移、个别肌纤维坏死。不同部位取材的肌肉病变程度存在差异，少数标本无明显颗粒-空泡改变，但ACP染色仍可见到肌纤维胞质内粗大阳性颗粒明显增多。电镜下视察可见肌纤维胞质内有程度不同的糖原颗粒增多，或游离的颗粒聚集构成糖原湖，或被膜包裹构成糖原囊、自噬空泡，肌原纤维变性，少数伴随线粒体增多[4,15]。
4．酶活性检测：
GAA酶活性检测具有疾病诊断价值，并且GAA酶活性减低程度与病发年龄和病情严重程度有一定相关性。目前多采取干血滤纸片法(DBS)和白细胞法测定GAA活性，也可以采取皮肤成纤维细胞培养检测成纤维细胞GAA酶活性。蓬佩病不同类型患者的GAA酶活性存在差异，婴儿型患者GAA酶活性多低于正常的1%或完全缺失，晚发型患者GAA酶活性处于3%～30%[16,17,18]。GAA酶活性测定可用于高危人群的筛查，有助于症状前诊断和新生儿筛查，但值得注意的是，个别GAA基因多态性()和c．GA()，可能会致使非致病性的GAA活性明显下降，即假性缺点[19,20]。
5．GAA基因检测：
GAA基因全长约28kb，包括20个外显子，迄今已有多种致病性突变报导，基因突变具有种族差异，某些基因型与表型存在一定相关性[21,22,23,24,25]。
6．其他组织器官检查：
超声心动和心电图检查可以发现心肌受累和肺动脉高压。肺功能检测、血气分析、睡眠呼吸功能监测可以发现呼吸肌受累，有些患者的立位通气量和血氧尚正常时，夜间睡眠呼吸监测已显示低通气和低氧血症。超声检查可以发现肝脾肿大。X射线检查可以发现脊柱畸形和关节畸形。
3、诊断根据[2,26,27,28]
1．临床特点：新生儿表现为软婴儿；儿童和成人表现为渐进性对称性四肢近端肌肉无力萎缩，常有躯干肌受累、呼吸肌力弱，容易产生呼吸衰竭，可伴随肺动脉高压、心肌伤害、心脏扩大、心力衰竭、肝脾肿大。
2．血清肌酸激酶持续性轻-中度升高，少数正常。
3．肌电图提示肌源性伤害，可有纤颤电位、CRDs和肌强直放电。
4．GAA酶活性明显减低，如果GAA酶活性在正常值的10%以下可以支持蓬佩病的诊断；如果在正常值的10%以上，则需要结合临床、病理和GAA基因检查，进行综合评价和诊断。
5．肌肉活检：肌纤维颗粒-空泡样改变，糖原增多且可被淀粉酶消化，ACP酶活性明显增强。少数肌肉活检标本无典型病理改变，因此，肌肉活检病理结果阴性并不能作为排除蓬佩病的标准。
6．GAA基因检测可发现致病性基因突变。
GSDⅡ型的具体诊断流程详见图1。
图1
Ⅱ型糖原积累病诊断流程图
4、鉴别诊断
1．婴儿型需与其他表现为松软婴儿的神经肌肉病相鉴别，如：脊肌萎缩症Ⅰ型和Ⅱ型、先天性肌病、先天性肌营养不良等。
2．儿童和成人型则需要与慢性肌病相鉴别，特别需要与容易累及呼吸肌或心肌的肌病相鉴别，如：肌营养不良、肌原纤维肌病。
3．少数患者忽视肌无力现象而以脊柱侧弯救治，全面的肌力检查、血清肌酸激酶升高和肌电图提示肌源性伤害可以帮助鉴别先天性脊柱侧弯，并慎重斟酌脊柱矫形手术的指征。
4．线粒体肌病和脂质沉积性肌病：与蓬佩病相比，肢带型线粒体肌病患者的肌肉萎缩和呼吸肌无力程度相比较轻；多无肝脾增大；而血乳酸增高和运动实验后乳酸水平明显升高；肌肉病理显示破碎红纤维(raggedredfiber，RRF)和细胞色素C氧化酶(cytochromeCoxidase，COX)阴性肌纤维。脂质沉积病多以运动不耐受和波动性肌无力为主，肌肉病理显示肌纤维内大量油红O(oilredO)阳性的脂滴。
5．其他GSD：与蓬佩病相比，其他类型的GSD的肌肉无力和萎缩程度较轻，很少出现呼吸困难和呼吸衰竭。可通过有没有低血糖发作、乳酸运动实验异常、胰高血糖素和肾上腺素实验进行鉴别诊断。
6．Danon病：属于溶酶体病，呈性连锁隐性遗传，在肌肉病理上与蓬佩病有类似之处，但临床上多以心肌病表现为主，骨骼肌受累程度轻，无明显呼吸肌无力；肌肉病理上以肌纤维内自噬空泡为主要改变，非特异性酯酶(non-specificesterase，NSE)、ACP染色和电镜检查有助于鉴别，GAA酶活性测定和相干基因检测可以帮助鉴别诊断。
5、医治[29,30,31,32,33]
1．酶替换医治：
α-重组阿葡糖苷酶(Lumizyme，rhGAA)应用于蓬佩病的临床医治，可以不同程度地改良心肌和骨骼肌功能，同时改良呼吸功能，延长患者的生存期。目前国内还没有此药。
2．呼吸支持医治：
应当尽早对患者进行肺功能评估，必要时进行不同体位的肺功能评估或夜间睡眠呼吸监测，如果发现仰卧位低潮气量和低氧血症，建议酌情给予中断或延续使用连续气道正压通气(cPAP)或双相气道正压通气(BiPAP)医治。对急性重度呼吸功能衰竭的患者，需要给予机械通气，积极控制呼吸道感染等引发加重的病因，患者症状可以得到部份减缓。
3．其他对症和支持医治：
包括心力衰竭纠正医治；必要时行吞咽功能评估和鼻饲；低碳水化合物、高蛋白饮食；鼓励患者进行力所能及的适当运动，但应避免剧烈运动；重视麻醉风险评估，尽可能减少全身麻醉。
未完待续……
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