2.抑制局部组织中raas
粉防已碱(tetrandrine)是中药粉防已根中所含的生物碱,对自发性高血压大鼠及高血压患者均有明显的降压作用,为其钙拮抗作用所致,已证明它能抑制t及l型钙通道
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)在血压调节及高血压发病中都有重要影响
硝苯地平降压时伴有反射性心率加快和心搏出量增加,也增高血浆肾素活性,合用β受体阻断药可免此反应而增其降压作用一般口服给药,对重度高血压及高血压危象者可静脉注射
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【抗高血压作用】用普萘洛尔数天后,收缩压可下降15%～20%,舒张压下降10%～15%,合用利尿药降压作用更显着静脉注射普萘洛尔后可使心率减慢,心输出量减少,但血压仅略降或不降,这是压力感骨骼肌只能受器反射使外周阻力增高的结果
粉防已碱
一、主要影响血容量的抗高血压药
acei主要通过抑制atⅱ的形成而起作用,对血管、肾有直接影响并通过并感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用这是改变血流动力学的主要因素,也是用药初期外周血管阻力降低的原因
β受体阻断药均有良好的抗高血压作用,现以普萘洛尔为例介绍如下:
β受体阻断药的作用机制较为复杂,可能在某种病情发展中某一机制起主导作用,而在另种病情过程中,另一机制占主要地位
有少数人,使用β阻断药后,总外周阻力增高,推测是激活了血管的α受体,故外周血管有病者,禁用本药
第二节 常用抗高血压药
摄入大量nacl能对抗利尿药的降压作用,限制nacl摄入则能增强其降压作用,骨骼肌收缩实验说明排na+是利尿药降压的重要原因
临床用于治疗轻、中、重度高血压,可单用或与利尿药、β阻断药合用
现代分子生物学研究证明,在心血管、脑、肾等组织中存在着肾素、血管紧张素原的mrna,局部有相关基因表达,故提出在组织中存在独立的raas(系由局部合成),该系统以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能,甚至结构起调节作用血管中局部产生的血管紧张素ⅱ(atⅱ)可增加血管的收缩性能,并促进去甲肾上腺素的释放,而导致血管收缩,血压上升,实验见atⅱ能促进培养的血管平滑肌细胞生长、增殖,增加蛋白质合成及细胞体积
1.减少心输出量 普萘洛尔阻断心β1受体,抑制心肌收缩性并减慢心率,使心输出量减少,因而降低血压给药后这一作颈强直用出现迅速,而降压作用出现较慢
3.减少缓激肽的降解 当ace(即激肽酶ⅱ)受到药物抑制时,组织内缓激肽(bradykinin,bk)降解减少
同类药物维拉帕米、地尔硫、尼群地平、尼莫地平等也用于治疗高血压,并取得良好的效果其中有钙拮抗药尚有“利尿作用”,能抑制肾小管细胞对na+的再吸收,能选择性扩张肾入球小动脉,增加肾小球滤过率
四、影响血管紧张素ⅱ形成的抗高血压药——血管紧张素ⅰ转化酶抑制剂
三、钙拮抗药
临床治疗高血压以噻嗪类利尿药为主,但长期应用常致不良反应如:降低血钾、钠、镁,增加血中总胆固醇,甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇含量,增加尿酸及血浆肾素活性大剂量噻嗪类利尿药还可加剧脂血症,降低糖耐量等但使用低折刀样肌强直剂量的双氢氯噻嗪,则可避免代谢方面的副作用,其他如呋噻米、氨苯蝶啶等也可应用
二、β受体阻断药
钙拮抗药能抑制细胞外ca2+的内流,能松弛平滑肌、舒张血管,使血压下降降血压时并不降低重要器官的血流量,不引起脂质代谢及葡萄糖耐受性的改变(详见二十一章)
常见不良反应有头痛、脸部潮红、眩晕、心悸、踝部水肿等其引起踝部水肿为毛细血管前血管扩张而不是水钠潴留所致
3.降低外周交感神经活性 普萘洛尔也能阻断某些支配血管的去甲肾上腺素能神经突触前膜的β2受体,抑制其正反馈作用而减少去甲肾上腺素的释放
组织raas对心血管系统的稳定有重要作用,组织中的血管紧张素ⅰ转化酶(ace)与药物的结合较持久,因此对酶的抑制时间更长,进而降低肌强直去甲肾上腺素释放,降低交感神经对心血管系统的作用,有助于降压和改善心功能此与药物的长期降压疗效有关,药物与ace的结合方式见图26-1,以卡托普利为例,卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合,一是脯氨酸羧基与酶的正电荷部位(精氨酸)呈离子键结合;二是肽链的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合;三是巯基与酶的zn2+结合,终使酶失去活性
【临床应用】β受体阻断药已广泛用于治疗高血压,对轻、中度高血压有效,对高血压伴心绞痛者还可减少发作此外,对伴有心输出量及肾素活性偏高者,对伴脑血管病变者疗效也较好普萘洛尔的用量个体差异较大,一般宜从小量开始,以后逐渐递增,但每日用量以不超过300mg为宜在β受体阻断药中,选择性β1受体心肌收缩力英文阻断药美托洛尔(metoprolol),阿替洛尔(atenolol)的作用优于普萘洛尔,它们在低剂量时主要作用于心脏,而对支气管的影响小,对伴有阻塞性肺疾患者相对安全些
2.抑制肾素分泌 肾交感神经通过β1受体促使邻球器分泌并释放肾素,普萘洛尔能抑制之,从而降低血压具有强内在活性的吲哚洛尔在降压时,并不影响血浆肾素活性
硝苯地平
【作用机制】普萘洛尔降低血压是其β受体阻断作用所继发的,对其进一步机制有以下几种看法
1.抑制循环中raas
利尿药是治疗高血压的常用药,要单独治疗轻度高血压,也常与其他降压药合用以治疗中、重度高血压一般认为利尿药初期降压机制是排钠利尿、造成体内na+、水负平衡,使细胞外液和血容量减少之故长颈强直视频期应用利尿药,当血容量及心输出量已逐渐恢复至正常时,血压仍可持续降低,其可能机制如下:①因排钠而降低动脉壁细胞内na+的含量,并通过na+-ca2+交换机制,使胞内ca2+量减少②降低血管平滑肌对血管收缩剂如去甲肾上腺素的反应性③诱导动脉壁产生扩血管物质,如激肽,前列腺素等
【药理作用及作用机制】acei能使血管舒张,血压下降,其作用机制如下:
近几年来合成了一系列血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,acei),如卡托普利(captopril),依那普利(enalapril),雷米普利(ramipril),赖诺普利(lysinopril)及培哚普利(pe折刀样肌强直rindopril)等它们能有效地降低血压,对心功能不全及缺血性心脏病等也有良效
本药无严重不良反应,少数患者有轻度恶心及上腹部不适等
硝苯地平(nifedipine)对轻、中、重度高血压者均有降压作用,但对正常血压者则无降压效口服30～60分钟见效,持效3小时,t1/2约3～4小时在离体血管实验中,它能明显抑制高钾去极化所致的收缩反应,对去甲肾上腺素所致的收缩反应则抑制较弱,但对自发性高血压大鼠的血管标本,由去甲肾上腺素所引起的收缩反应却有明显的抑制作用,这似能说明硝苯地平对血压正常者无降压作用的理由,此外,也可抑制内皮素诱导的肾血管的收缩
4.中枢降压作用 已知下丘脑、延髓等部位有β受体,中枢给予微量普萘洛尔能降低血压,增加心肌收缩力同量静脉注射却无效与之相反的证据是,不能进入中枢的β阻断药,却有降压作用因此中枢β受体在血压调节中的意义,尚待阐明
atⅱ促进血管平滑肌生长的作用可引发血管增生及血管壁中层增厚等
一般情况下,高效利尿药不作为轻症高血压的一线药,而用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者,因其不降低肾血流,并有较强的利na+作用
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