摘要
背景:神经振荡与帕金森病的症状有关。可以利用这种关系来优化深部脑刺激(DBS)，例如通过通知设备或人关于刺激的最佳位置、时间和强度。到目前为止，振荡是否能预测单个DBS的结果还不清楚。
目的:从丘脑底功率和丘脑-皮质相干性预测运动症状的改善。
方法:应用机器学习技术同时记录36例帕金森病患者的脑磁图和局部场电位数据。将梯度增强的树学习与特征重要性分析结合使用，以生成和理解样本外预测。
结果:几个特征足以做出准确的预测。例如，在五个相干特征上运行的模型实现了实际结果和预测结果之间r0.8的相关性。与丘脑底功率相比，相干性包含更多的信息，其特征更少，尽管它们的信息含量总体上是可比的。这两个信号都最好预测运动不能/肌强直。最重要的局部特征是丘脑下高β功率(20-35Hz)。最重要的连接特征是极高频带(Hz)的丘脑-顶叶相干性和低γ带(36-60Hz)的丘脑-顶叶相干性。成功的预测不是基于该模型从神经元振荡推断到目标的距离或症状严重程度。
结论:本研究首次证明了神经元振荡可以预测DBS结果。丘脑下和顶叶振荡之间的一致性特别有用。这些结果突出了基底神经节-皮质环的区域间同步的临床相关性，并可能有助于将来进一步改善DBS。
介绍
帕金森氏病是一种常见的神经退行性疾病，影响全球约6.1万人。除了左旋多巴等药理学药物外，深部脑刺激(DBS)也用于帕金森氏病的对症治疗。DBS的常见目标结构是丘脑底核(STN)它通过基底神经节皮质环与苍白球、丘脑和几个皮质区域相连。在帕金森氏病患者中，这些循环中的活动以强烈的神经元振荡为特征，在连接的结构上同步。神经元振荡与帕金森症状密切相关。特别是STNβ振荡(13-35Hz)已被证明反映了运动状态。它们通过自愿运动、药物治疗和DBS减少。相比之下，高伽马振荡(60-90Hz)是运动障碍的标志，通常是多巴胺能药物治疗的副作用。震颤与个体的窄带振荡有关震颤频率，可在整个分布的皮质下震颤网络中观察到。鉴于它们与帕金森症状的复杂关系，最近的研究探索了神经元振荡在优化DBS中的效用。这些研究中的大多数都集中在电生理信号的动力学上，并使用振荡来使DBS适应症状严重程度的自发变化，例如开-关现象波动或震颤。其他研究评估了准平稳振荡活动对优化电极放置的效用，补充了DBS中“最佳位置”的成像研究。Zaidel等。证明了DBS结果与背外侧STN和STNβ功率中振荡区域的长度之间的正相关关系。在这里，作者采用了类似但更全面的方法来探索DBS结果与神经元振荡之间的关系。作者分析了外部化导联帕金森病患者的同步脑磁图（MEG）和局部场电位（LFP）记录，以评估STN振荡及其与皮层活动的同步性。通过应用机器学习技术证明了可以根据未就诊患者的神经元同步模式同时考虑许多频带和大脑区域，以预测其DBS结果。
材料和方法
本研究的目的基于带限STN功率和STN-皮质相干性来预测DBS实现的运动症状减少。为此，我们训练和评估了基于从MEG-LFP数据集提取的特征的机器学习模型，该模型医院进行的两项先前研究提供。两项研究均招募了根据标准临床标准选择STNDBS的帕金森氏病患者。
2.1患者和测量详细信息
根据赫尔辛基宣言，在测量前一天，为36名获得了书面知情同意的帕金森氏病患者植入STNDBS深部脑电极。患者详细信息见补充材料表S1。通过通道MEG系统(ElektaNeuromag)以2kHz(研究1)或2.4kHz(研究2)的采样率记录MEG信号。使用外部化导联和乳突参考同时记录LFPs。LFP信号被安排成双极导联离线。用于外部化的电缆几乎不包含铁磁材料，并且不会引起主要的MEG伪影。此外还记录了前臂肌电图以及垂直和水平眼电图。患者以直立姿势休息，睁着眼睛。测量是在隔夜停用多巴胺能药物(MedOFF)后进行的。在一部分患者中，作者在摄入左旋多巴(MedON)后约1小时进行了其他记录。在这里，我们只分析了MedOFF数据。运动障碍协会的统一帕金森氏病评定量表(UPDRS)第三部分是由经验丰富的运动障碍专家在优化DBS参数后获得的。在大多数情况下，在LFP-MEG测量后3至6个月之间进行评分(表S1，补充材料)。
2.2数据分析
一般分析流程如图1所示，它包含一个用于特征提取的子流水线(图1A)和一个用于预测的子流水线(图1B)。
2.2.1接触选择
首先，作者通过挑选在UPDRS评估时用于治疗性DBS的触点和在最腹侧和最背侧触点之间的中点方向上最近的相邻触点来为每个半球选择一个电极触点对。如果治疗DBS是双极的，或者如果初始选择包括不良LFP通道，即具有强噪声/弱信号的通道，则调整该选择。在前一种情况下选择用于治疗性DBS的双极对，在后一种情况下在电极中心方向上选择坏通道的最接近者。如果在植入分段导联的患者中使用一组节段进行DBS，则首先从原始乳突参考到最近的点重新参考每个活动节段的信号，分别计算特征并对节段进行平均。用引线DBS进行的导联定位，证实了所有研究中的电极的正确放置(图2A)。
2.2.2数据预处理
数据使用Fieldtrip工具箱进行预处理。LFP和MEG数据进行了目视筛查。包含文物的不良通道和时期被丢弃。数据被分割成具有50%重叠的2s窗口(频率分辨率:0.5Hz)。
2.2.3STN功率
我们应用了Hanning锥度，并使用Welch方法为1至Hz之间的每个整数频率计算了功率。通过将谐波中的±2Hz值替换为通过线性插值获得的替代值，消除了线路噪声及其谐波。使用拟合振荡(FOOOF)算法从LFP功率谱中去除非周期性(1/f)分量。此步骤对于确保预测模型在神经元振荡上正常运行是必要的。与功率不同，相干性是不需要此校正的归一化量。应用FOOOF时，反复调整其参数直到达到良好的拟合效果为止，每种情况都可以直观地确认。由于对整个频谱的良好描述通常无法用单个模型实现，因此作者对低于90Hz和高于Hz的频率范围进行了单独拟合(此处未分析90和Hz之间的频率)。保留周期减去非周期性分量，并在八个感兴趣的频带内平均功率:δ/θ(3-7Hz)，α(8-12Hz)，低β(13-20Hz)，高β(21-35Hz)，低γ(36-60Hz)，高伽玛(60-90Hz)，慢速高频振荡(sHFO;-Hz)和快速高频振荡(fHFO;-Hz)。
图1分析流程(A)特征提取。在接触选择之后，根据傅立叶频谱计算STN功率和STN-皮质相干性。STN功率经过1/f校正，并在频带内取平均值。使用波束形成对STN-皮层相干性进行源定位。每个源被分配到30个皮层包裹中的一个，并且源相干性在包裹和频带内被平均。带限STN功率和STN-皮层相干性形成半球特征向量。(B)留一法回归。将左右半球特征向量垂直堆叠以形成受试者特征向量。将主题特征向量水平堆叠以形成特征矩阵。在留一循环的每次迭代中，留出一个受试者（测试集）。剩余的训练集被分成3份，用于交叉验证的超参数调整和特征选择。测试特征作为回归模型的输入，预测UPDRSIII总分降低。
2.2.4STN-皮质相干性
相干性被估计并定位在每个频带一次，而不是每个频率一次。作者使用多重锥度方法计算了频带中心频率的相干性，并应用了适当的频谱平滑来包括整个频带。对于覆盖线路噪声谐波的频带计算了子频带的估计值(不包括谐波)，并对其进行了平均。使用相干源的动态成像对相干性进行源定位。作者使用了基于个人T1加权MR图像的逼真的单头部模型。波束形成器网格包含均匀分布在皮质和小脑表面的个位置。它与蒙特利尔神经研究所(MNI)的空间对齐，允许网格分成自动解剖标记(AAL)图集中定义的30个区域的超集。补充材料表S2提供了这些区域的详细信息。
在特征提取之后，将特征排列成大小为n患者x特征的特征矩阵(图1)。在此矩阵中，每个受试者由一列表示，该列包括STN功率和STN-皮质相干性以及左右STN的同侧和对侧皮质包裹。还测试了两种替代设计，但发现其性能较差(补充材料的图S2):一种以半球而不是受试者为观察单位，另一种是根据半球相对于受影响较大的身体侧的偏侧度来排序半球。
2.2.5机器学习模型
为了预测运动改善，作者采用了极端梯度提升算法，如Python的XGBoost包。在这个框架中，目标分数是通过一系列决策树在训练过程中逐树组装来预测的。XGBoost通过赢得众多机器学习比赛而广受欢迎，并且是机器学习中常用的工具。适合电生理数据集，这些数据集通常很小，结构化且嘈杂。在Merk等人最近的一项研究中，XGBoost在基于STN和皮质振荡的抓地力预测方面的表现优于线性回归和人工神经网络。
2.2.6特征重要性分析
旨在描述单个特征或特征子组对机器学习模型做出的预测有多大贡献。在这里，作者使用SHapely加法解释(SHAP)的Python实现来量化特征重要性。SHAP值是Shapley值的估计值，属于合作博弈理论概念，用于在玩家之间公平分配支出。除了具有一系列理想的数学属性外，SHAP值还具有直观的解释:它们与当前模型输出和平均模型输出之间的差相加。虽然该概念适用于任何机器学习模型，但已经开发了诸如TreeSHAP之类的专用版本，并针对基于树集成的模型(例如XGBoost)进行了优化。
2.2.7预测DBS结果
通过UPDRSIIIsum评分MedOFF/StimOFF-MedOFF/StimON的差异来量化，除非另有说明。以留一法顺序计算每例受试者的预测值，即每例受试者作为测试集一次，在所有其他迭代中是训练集的一部分。在留一循环的每次迭代中，使用训练集的均值和方差对特征进行标准化。接下来，我们根据在训练集上计算的平均绝对SHAP值来选择最重要的k个特征。然后将训练集细分为三个部分，以便使用Hyperopt软件包进行交叉验证的超参数调整。优化程序和所选参数详见补充材料。模型性能由实际和预测DBS结果之间的均方根误差(RMSE)和Pearson相关系数量化。作者进一步应用了电生理学不可知的零模型来建立性能基线。零模型通过平均训练集的结果生成DBS结果的预测。
2.3统计
使用scipy.stats软件包的pearsonr函数评估相关性的显著性（双侧检验;统计学：B;显著性水平：0.05）。当重复计算相关系数时，使用Benjamini-Hochberg程序应用错误发现率（FDR）校正。
图2频谱特征(A)重建电极位置。丘脑底核用黄色表示。(B)STN功率，半球平均值，低于90Hz。(C)as（B）为高频范围。(D)按皮质包裹划分的组平均STN-皮质相干性。实线表示平均值。阴影表示平均值的标准误差。标签“同侧”和“对侧”指的是丘脑底核。(E)作为高频范围的（D）（多锥度法，±5Hz频谱平滑）。黑色虚线表示在时间上重排数据段之后同侧和对侧相干性的水平。
结果
3.1特征
图2和图3中分别示出了特征的光谱和空间特征。STN功率谱在α，低β和高β波段中包含峰值。个别患者显示出额外的高伽马峰(图2B)。HFO谱以sHFO峰为主，如先前针对药物关闭状态(图2C)所述。相干光谱包含强α峰，这些峰普遍存在，但在STN同侧的颞部区域最为明显(图2D)。STN同侧的内侧感觉运动和相邻区域还显示出强β峰，如先前的研究报告(图3)。相干谱不包含任何一致的HFO峰(图2E)，但是一些受试者在该范围内具有比其他受试者更多的相干性(补充材料的图S1)。最后，许多相干谱在δ/θ范围内有几个窄峰，大概反映了震颤，在个别患者中发生的频率略有不同。
3.2模型性能
作者根据特征数量评估了在STN-cortexcoherence(连通性模型)或STNpower(局部模型)上运行的预测模型的性能。为了测试模型是否更好地预测了DBS益处或症状严重程度，作者分别预测了DBSOFF和DBSON评分(收益)和DBSOFF评分(症状严重程度)之间的差异。所有UPDRSIII评分均在手术后几个月收集(表S1)。当预测DBS益处时，连通性和局部模型都优于空模型，空模型通过平均列车组的结果来估计DBS结果(图4A;RMSENull:6.74)。基于连接性的模型即使使用单个功能也优于空模型，并且通常比本地模型(avg.RMSEconn:5.1，avg.rconn:0.64)更好。局部模型需要至少四个特征来实现比空模型更好的性能以及预测的和实际的DBS结果之间的显著相关性(图4B;avg，RMSElocal:6.0，avg.rlocal:0.42)。
OFF分数的预测不如DBS效益准确。连接模型根本无法执行此任务(图4C和D;RMSEnull_off:11.09;avg.RMSEconn:13.42，avg.rconn:0.10)。然而，在3-6STN功率特征上操作的本地模型实现了实际和预测DBSOFF分数之间的显著相关性(图4D;RMSEnull_off:11.09;RMSElocal_5:9.04，rlocal_5:0.55)。
3.3功能重要性
该分析旨在揭示成功预测临床效益的最重要功能。为了评估特征的重要性，作者对所有有助于先前分析的模型(图4)和感兴趣的类别(如频带(图5A和B))的绝对SHAP值进行了总结，大脑区域(图5C)和相对于STN的半球(图5D)。对于局部模型，STN高β功率是最重要的特征，其次是alpha和sHFO功率(图5A)。强的高β功率表示良好的DBS结果。相比之下，较强的β带相干性并不代表良好的结果(图5B)。连通性模型主要依赖于fHFO、低γ和θ振荡。与顶叶区域的连接特别重要(图5C)。正如预期的那样，STN和同侧皮质之间的一致性比STN和对侧皮质之间的一致性更重要(图5D)。
图3源定位STN-皮层相干性在半球上求平均值之前，通过空间平均值对相干性进行归一化。翻转全脑图像，使STN同侧的大脑半球位于右侧。归一化的相干性是用颜色编码的。Theta:3-7Hz;alpha:8-12Hz;low-beta:13-20Hz;high-beta:21-35Hz;lowgamma:36-60Hz;high-gamma:60-90Hz;sHFO:-Hz;fHFO;-Hz.
图4模型性能与要素数量(A)均方根误差作为DBS关闭-打开评分预测的特征数量的函数。(B)Pearson相关系数，量化预测和实际DBS结局之间的相关性，用于预测DBS关闭-打开评分。灰色阴影突出了显著相关性（p〈0.05，FDR校正）。（C）为DBSOFF评分为（A）。（D）为DBSOFF评分为（B）。STNlocal：基于STN功率特性运行的型号;STNconn：对STN-皮质相干特征进行操作的模型。
3.4结合局部和连接性特征
作者研究了在预测DBS收益时结合局部和连接性特征的潜在优点。为了简化解释使用了固定的功能集，而不是如上所述为每个单独的主题运行数据驱动的选择。作者选择了五个局部和五个具有最高总体形状总和的连通性特征(因为五个是最低的数字，在先前的分析中，局部和连通性模型都达到了良好的性能)。所选择的特征在图6B中列出。如图6A中所示，最佳-5连接模型(RMSEconn1/43.54，rconn1/40.84，pconn1/41e-14)优于最佳-5本地模型(RMSElocal1/45.77，rlocal1/40.52，plocal1/40.)。将局部特征添加到连接性特征并不能进一步改善连接性模型(RMSE
