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如何实现AS治疗中的高质量控炎目标？
众所周知，炎症反应是一把双刃剑。急性炎症反应有助于损伤修复，对人体健康有益；而长期慢性炎症却会给人体的各种组织器官带来损伤，造成疾病的发生和发展。强直性脊柱炎（AS）是一种自身免疫性疾病，许多临床症状和表现都与慢性炎症相关联，例如腰背痛、晨僵、关节肿痛。反复的炎症还可能引起不可逆的结构性损伤，造成患者活动受限和功能下降。因此，AS治疗的首要任务即为控制炎症、缓解症状，为疾病的远期预后奠定良好基础。白介素-17A（IL-17A）是一种促炎细胞因子，通过复杂的细胞因子网络发挥作用，参与许多炎症性疾病的发病及进展。不少研究证明，IL-17A是AS发生发展的关键因子。它与AS的炎症反应有哪些关联呢？今天，我们来谈一谈IL-17A与炎症的那些事儿，并邀请医院赵义教授进行点评和分享。1初步探索：AS患者血液中IL-17A的表达水平升高
IL-17A与多种慢性自身免疫性疾病相关，如类风湿关节炎（RA）、银屑病（PsO）、多发性硬化症。许多研究表明，在人类患者或动物疾病模型的炎症组织部位中，IL-17A表达高度上调，如与健康对照组或骨关节炎患者相比，RA患者滑膜中IL-17A及其受体的表达水平升高[1]；而PsO患者的皮肤活检样本中同样检测到IL-17A的高表达[2]……那么，IL-17A与AS之间的关系又是如何？是否在其病理过程中发挥作用？为此，研究者们对AS患者中辅助性T细胞（Th17）（IL-17A的主要细胞来源）数量以及IL-17A的表达水平进行了检测。结果发现，与健康个体相比，AS患者血液中Th17细胞数量显著增加、IL-17A表达升高，且IL-17A含量与患者疾病活动度BASDAI评分正相关（图1）[3-4]。这说明，促炎细胞因子IL-17A水平的升高可能在AS的炎症反应中具有重要作用。图1：Th17细胞数量在AS患者血液中显著增加（a），IL-17A含量与AS患者疾病活动度BASDAI评分正相关（b）2深入探究：IL-17A如何介导炎症反应？
IL-17A是IL-17家族的主要成员，由Th17及其他多种适应性免疫细胞（CD8+T、TRM细胞等）、固有免疫细胞（γδT细胞、自然杀伤细胞等）等生成或分泌。它通过与相应受体（IL-17RA/RC）结合进行信号转导，介导炎症反应的发生[5]。图2：IL-17A通过信号转导介导炎症产生炎症反应是一个动态的过程，IL-17A通过多种途径参与炎症的发生与发展：诱导趋化因子表达、招募炎症细胞以及促进细胞因子互作网络的形成：在炎症的早期阶段，中性粒细胞被激活并迁徙到炎症部位，对病原体和损伤组织进行清除，其迁徙过程由趋化刺激因素所调节[6]，IL-17A可通过诱导和吸引中性粒细胞的趋化因子（如IL-8）在炎症的启动中发挥作用；此外，IL-17A还可上调趋化因子CCL20、CCL2和CCL7的表达，招募T细胞和其他免疫细胞，诱导促炎细胞因子微环境的形成，在此环境中，IL-17A可与其他细胞因子（如TNF-α、IL-1、GM-CSF）产生协同作用并加剧炎症[7]。通过信号转导途径调节促炎基因的表达：IL-17A可通过激活NF-κB、MAPK、C/EBP、Jak-STAT以及Jak-PI3K等级联反应或促进mRNAs的稳定性，诱导促炎基因的表达[8]。此外，IL-17A还可介导B细胞的存活、增殖及分化，促进B细胞分化成为产生抗体的浆细胞，进而参与体液免疫[1]。图3：IL-17A介导炎症反应的途径在不同的细胞组织中，IL-17A可参与不同的炎症反应，导致疾病系统性表现的发生。IL-17A最初在局部产生，通过影响血管、肝脏、心脏和骨骼肌细胞介导全身炎症效应（图4）：在肝脏和血管中，IL-17A可增强趋化因子和IL-6的产生，进而介导急性期蛋白的释放；在心脏和骨骼肌中，IL-17A可诱导炎症和免疫细胞的募集，导致心脏和骨骼肌收缩性及功能缺陷。因此，在炎症性疾病患者中，IL-17A的表达升高将引起全身性表现，如肝病变、心肌病、肌无力等[7]。抑制IL-17A对于缓解全身系统性表现或有一定的帮助。图4：IL-17A的系统性作用3抑制IL-17A，实现“快、深、广”相结合的高质量控炎效果
在AS的发生发展过程中，IL-17A通过多种途径驱动炎症级联反应，导致炎性损伤及不可逆的结构损伤。靶向IL-17A的治疗方案有助于实现AS的高质量控炎。下面，我们以IL-17A抑制剂司库奇尤单抗为例，剖析抑制IL-17A的治疗方案对AS炎症控制的效果。
1快速起效IL-17A位于细胞因子网络的较终端，抑制IL-17A可快速、直接地控制相关炎症反应。MEASURE系列研究结果显示，司库奇尤单抗治疗AS患者可快速起效，缓解各类症状体征，如晨僵、背痛、疲劳等，并显著降低疾病活动度（图5-6）[9-10]。图5：司库奇尤单抗治疗1周快速缓解背痛注：红色箭头指司库奇尤单抗起效时间较短，作用迅速图6：司库奇尤单抗治疗4周快速缓解晨僵和疲劳2持久缓解IL-17A居于AS炎症调控网络的核心位置，许多炎症因子（如TNF-α、IL-6、IL-23）通过直接或间接途径调控IL-17A，进而介导炎症反应[1]。抑制IL-17A可深度缓解炎症病理过程，实现疗效的持久稳定。MEASURE1扩展研究结果表明，司库奇尤单抗治疗可显著提高ASAS20和ASAS40应答率，第5年时，78%的患者达到ASAS20，65%的患者达到ASAS40（40%改善）[11]，说明AS患者的症状和体征在长期治疗中得到了持续缓解（图7）。图7：司库奇尤单抗治疗5年内近80%患者的症状和体征得到持续缓解3作用范围广AS是一种以中轴关节病变为主要表现的脊柱关节炎，但许多患者以外周关节受累为首发症状。IL-17A介导全身炎症效应，抑制IL-17A可有效地阻止疾病的系统性损害。无论是中轴还是外周关节症状，司库奇尤单抗都能发挥良好的疗效，改善关节疼痛和肿胀，减少患者残疾的发生（图8）[12]。图8：司库奇尤单抗治疗16周显著改善外周关节肿胀和压痛
此外，对于AS的特征性表现附着点炎，司库奇尤单抗也有着良好的缓解效果。从分子水平来看，IL-17A是调控附着点炎病理进程的关键细胞因子，附着点附近局部大量的IL-17A可进一步加重附着点炎[13]。司库奇尤单抗通过抑制IL-17A对中轴和外周部位的附着点炎发挥“快速、持久、深度”的缓解效果，让患者全面获益（图9）[14]。图9：MEASURE1-4汇总分析显示，司库奇尤单抗治疗52周，中轴及外周部位附着点炎完全缓解的患者比例均占60%左右因此，司库奇尤单抗在AS患者症状控制方面的疗效特点可以用“快、深、广”三个字概括，其高质量控炎效果印证了IL-17A在AS炎症反应中的重要作用。4小结
炎性反应在AS发生发展过程中有着重要作用，可引发各种疾病症状，甚至造成不可逆的结构损伤。IL-17A可通过不同途径，如调节微环境中的细胞因子、趋化因子、介导信号转导以及促炎基因的表达，募集炎性细胞参与慢性炎症。其靶向制剂司库奇尤单抗通过抑制IL-17A快速地缓解AS各种疾病症状并在长期治疗中维持疗效，实现了高质量的控炎效果。赵义教授AS的本质是慢性炎症，由炎症引发多种症状表现，如疼痛、晨僵、疲劳。反复的慢性炎症会导致不可逆的结构损伤，给患者造成严重的疾病负担。因此，对于炎症的及早控制和持续控制是AS治疗的首要目标。IL-17A可通过多种途径介导炎症的发生与发展，是驱动AS慢性炎症的主要效应因子。它可作用于多种下游效应细胞，引发炎症、血管活化、基质破坏等一系列病理反应，促进全身性炎症的发展。研究表明，AS患者血液中IL-17A表达水平显著升高，且与疾病活动度BASDAI评分呈正相关，说明其在AS病理过程发挥了重要作用。因此，IL-17A是治疗AS的关键靶点。
司库奇尤单抗是目前国内唯一一个用于治疗AS的IL-17A抑制剂，具有起效快、疗效持久、作用范围广、使用人群广等特征，可有效控制AS患者炎症及相关症状。此外，对于治疗中的“老大难”问题——附着点炎，司库奇尤单抗也有显著疗效，能够快速有效地缓解不同部位的附着点炎，实现“快、深、广”高质量的控炎效果。
目前，司库奇尤单抗已被纳入最新版国家医保目录，价格大幅度降低，性价比进一步提升。我们期待这个新药物能够带来更优的治疗方案，给患者带来更多获益。
专家简介赵义教授
主任医师，博士，医院风湿免疫科主任中国医师协会风湿免疫科医师分会委员中国免疫学会临床免疫分会委员海峡两岸医疗交流促进会风湿病学分会委员北京医学会风湿病学分会常务委员北京中西医结合学会风湿病专业委员会常务委员中国医师协会风湿免疫科医师分会干燥综合征学组委员北京医师协会风湿免疫专科医师分会理事《药物不良反应杂志》通讯编委参考文献：
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