年5月8日，欧洲心脏病学会（ESC）发布了一项心肌细胞老化与心脏保护有关的病理生理学共识，深入探讨了目前已知的衰老影响IR损失后的相关病理生理学机制。
老龄化是冠状动脉综合征发病的主要易感因素，同时也是影响机体对心肌保护性干预的重要因素。老龄化显著增加基于缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,IR)损伤发生的缺血后心肌不良重塑和心力衰竭风险。相关信号通路在心肌老化过程中会出现信号分子的缺陷或信号传递减弱;而另一方面，一些已经被熟悉的容易导致心肌恶化的信号通路，如糖化及促炎通路则会在老龄化过程中进一步增加表达。心肌老化过程的信号通路发生变化的原因及机制目前尚待阐明，同时这也是心肌衰老研究的热点问题。
年5月8日，欧洲心脏病学会（ESC）发布了一项心肌细胞老化与心脏保护有关的病理生理学共识，深入探讨了目前已知的衰老影响IR损失后的相关病理生理学机制，并讨论了相关的心脏保护策略[1]。
图1:doi：10./cvr/cvaa
老年心脏表型:介于健康和疾病之间
老龄化诱导心房、心室、瓣膜、心肌、心包、心脏传导系统和脉管系统的结构和功能发生改变。随着某些重要的涉及细胞生长以及信号转导的通路发生改变，这种改变将为加速或减少心脏年龄依赖性变化。血管老化是由内皮细胞功能障碍、血管重塑、斑块形成组成的。随着年龄的增长，细胞氧化应激增加、端粒缩短以及出现线粒体功能障碍，这些都是心脏老化的所出现的病理生理过程。这里要强调的是，氧化应激增加是血管年龄依赖性变化的关键因素。活性氧（ROS）介导的血管老化是中小血管层面的内皮功能障碍和主动脉僵硬(大动脉水平)。
同时，老龄化导致的机体钙离子泵功能受损，从而导致氧化应激增加，心肌细胞死亡和纤维化增加，左心室壁增厚。老龄化还将使副交感神经调节和肾上腺素能受体反应性下降，心率下降从而导致心肌进一步老化，肾上腺素能受体反应性也随之下降。这种变时性和变力性反应的损害与心脏运动反应有关。
心肌细胞老化的生理学变化
在衰老过程中，心肌细胞在不同水平(细胞器、大分子、离子稳态)均出现大面积的改变，直接损害其功能和结构的完整性。这些变化导致细胞IR损伤易感性增加，然而其中的机制还尚未明了，它也可能仅仅是慢性退化过程伴随而来的结果。衰老的心肌细胞有一些共同的表型特征，如代谢需求增加时，产生能量失配和氧化损伤。迄今为止，得到广泛认同的理论是“线粒体是衰老过程的中枢调控因子”。已有研究证实，衰老心肌的线粒体功能在不同程度上受到损害，包括线粒体的含量和形态、电子传递链复合体的表达和活性、通透性转换孔(PTP)的开放、ROS的形成、相关动力学和代谢的改变。
图2：相关代谢改变
1、代谢重塑
心脏新陈代谢的变化，是导致心肌老化和缺血性心脏病心脏功能受损的主要原因。同时，一些代谢性疾病如肥胖、糖尿病、血脂异常和胰岛素抵抗也会导致心脏早衰。心肌细胞能量底物获取是机体产生大量ATP的关键，然而在不同的代谢环境中，心肌细胞能量底物是不同的。在年轻健康的心脏中，线粒体脂肪酸氧化、葡萄糖氧化是能量产生的主要来源；而在缺血性心脏中，无氧糖酵解是能量生成的主要来源，乳酸过多产生将会降低细胞内pH值。许多治疗策略基于调节代谢途径（如抑制丙二酰CoA脱羧酶功能，增加心脏中丙二酰CoA的水平），从而调节心脏中脂肪酸氧化速率，也可通过降低糖酵解和葡萄糖氧化耦合，减少质子的产生，从而来提高心脏效率。
2、蛋白质稳态的丢失
蛋白质稳态是指一系列分子过程，涉及蛋白质的合成、折叠、构象维持、运输、组装和转运的控制，这些过程将决定其在机体中发挥作用的程度。衰老的细胞由于长期暴露于应激源下，同时有较高的基因突变负荷，导致蛋白质稳态系统的某些组成部分无法正常发挥作用。蛋白质稳态的丢失被认为是心肌老化的主要标志，有丝分裂后的心肌细胞中表现尤为明显，其中受损的蛋白质不再能均等分离到子代细胞中。
3、DNA不稳定性和端粒
心脏衰老和细胞衰老与端粒缩短和端粒酶活性降低有关，但其分子机制和信号通路尚不清楚。端粒反转录酶(TERT)是一种核糖核蛋白酶复合物，其功能类似于逆转录酶。它通过在染色体端粒末端添加六聚体(TTAGGG)重复序列来稳定端粒长度，从而补偿在衰老和细胞增殖过程中出现的端粒侵蚀。在细胞增殖过程中，细胞分裂使得端粒进行性缩短，在一定次数的细胞分裂后，将出现增殖停滞和细胞衰老。在非增殖性细胞（如心肌细胞）中，端粒酶的表达在出生后即被沉默，导致端粒的显着减少和DNA损伤增加，从而导致细胞衰老加速。因此，端粒的大小可能是心脏缺血性疾病有重要意义的生物标志物，以旨在重新激活内源性端粒酶和修复端粒的治疗性干预措施的主要目标。
4、转录组改变
在心脏衰老和缺血性心脏病的临床前模型中，转录网络的变化已经被整证实。从接受胰岛素抵抗治疗或经历过IR损伤的老年小鼠心脏中分离的心肌细胞，在涉及线粒体功能和自噬、代谢酶、蛋白质合成、胶原沉积和细胞死亡或生长的若干基因的转录水平上，都表现出相当大的差异。这些差异可能与年龄相关的心脏耐受性下降有关。
除了蛋白质编码RNA、信使RNA(mRNA)外，非编码RNAs(NCRNA)包括小分子(miRNAs、PIRNAs、TrNAs和小核仁RNA)、长线性NcRNAs(LNCRNAs)和环状RNA(CyrRNA)，也已成为心脏老化和心肌IR损伤的病理生理学中的重要参与者。
5、表观遗传学改变
在衰老过程中，一些表观遗传学组分也将出现变异，包括组蛋白的普遍丢失、整体或特定位点的染色质重塑、DNA甲基化或组蛋白修饰的变化，以及相关核重组。这些表观遗传学组分的改变与许多年龄相关的疾病（包括缺血性心脏病等）有关，也可能是心肌老化的机制之一。Hutchinson-Gilford早衰综合症是一种罕见的由LMNA基因突变导致的遗传性早衰疾病，其特征是过早出现动脉粥样硬化而导致死亡，这一疾病的表观遗传学变异类似于“生理”衰老，可以很好的诠释“表观遗传学组分的改变是心肌老化的机制之一”这一假设。
心肌细胞与细胞外基质
1、心脏老化过程中细胞外基质出现硬化
在哺乳动物的发育过程中，心脏是第一个形成并开始发挥功能的器官。与其他机械特性保持不变的器官(如大脑)相反，心脏的细胞外基质不会出现组成变化，然而却会发生机械变化。心脏细胞外基质硬化是一个必要的生理过程，是为了响应出生后心脏机械负荷的急剧增加，实现发育中的心脏的收缩功能适当成熟。收缩性能的提高要求心肌细胞表型发生巨大变化，收缩装置最终成熟，其细胞结构和形状将会出现改变（从多边形到棒状），并优先成束排列（因此将其称为“小梁”）。
在成人健康的心肌中，细胞外基质更新受心脏成纤维细胞控制。在导致心室机械负荷过重的情况（例如高血压）、代谢改变（例如高血糖）或急性损伤（例如缺血）后，心脏成纤维细胞增生并发展为促纤维化细胞（所谓的成肌纤维细胞），将导致细胞外基质沉积并促进心肌硬化。其他细胞外基质修饰也可以改变心脏细胞外基质的硬度，例如胶原蛋白交联的不平衡，胶原蛋白类型的比率，AGE的积累和异常的MMP/TIMPs比率。老化对心脏基质的合成和翻译后修饰有很强的影响，例如由固有细胞(例如肌成纤维细胞和心肌细胞)或炎性细胞(例如巨噬细胞)在老化过程中释放的炎症介质。无论是否由引起细胞应激或衰老的条件引起受损/改变，基质变化都会导致心肌的弹性模量从10-20kPa（定义正常组织）增加至50-kPa（典型的病理组织）。
2、心脏成纤维细胞机械传感：心脏硬化的中继系统
心脏成纤维细胞一直被认为是心脏细胞基质的非活性载体，仅对持续更新是必需的。越来越多人开始
