摘要：咖啡因是治疗早产儿呼吸暂停的最常用药物。它在减少早产儿呼吸暂停、间歇性低氧和机械通气拔管失败率中的作用已得到充分论证。亦有证据提示它在降低BPD和PDA的发生率的短期疗效。但在不同的NICU中心，有关咖啡因与其他甲基黄嘌呤类药物的疗效差异，开始治疗的时间、疗程，药物安全性以及治疗药物监测的价值等，尚存在争议。本文概述咖啡因在早产儿中应用的最佳临床证据。
关键词：呼吸暂停；咖啡因；早产儿；甲基黄嘌呤药物
前言
甲基黄嘌呤药物是早产儿最常用的药物之一，已用于早产儿呼吸暂停（AOP）达40年之久。由于咖啡因用药指征therapeuticindex宽、半衰期长，可每日1次给药，目前咖啡因已普遍取代茶碱和氨茶碱用于治疗AOP。开拓性研究CAP试验证实，接受咖啡因治疗的婴儿，BPD和严重ROP的发生率低；随访至18个月，脑瘫和认知功能障碍的发生率低。其神经保护效应的一半因素归因于它改善患儿呼吸系统疾病状态，包括缩短1w的机械通气时间。到5岁时，咖啡因治疗降低脑瘫的发生率不再显著，但患儿的粗大运动功能改善、发育性共济障碍发生率降低。新近研究证实，尽早开始应用咖啡因可减少新生儿患病率，包括降低极低出生体重儿（VLBW）BPD和需要治疗的PDA的发生率。许多NICU已改变其医疗行为，倾向于更早应用咖啡因。费用-效益分析显示，咖啡因既节省医疗花费，又富有临床价值。另外，甲基黄嘌呤药物提高了早产儿生后1w拔管成功率。
作用机制
咖啡因治疗AOP的药理学效应包括：⑴刺激延髓呼吸中枢；⑵提高对CO2的敏感性；⑶增加骨骼肌张力；⑷增强膈肌收缩力；⑸增加分钟通气量；⑹增加代谢率；以及⑺增加耗氧量。咖啡因也可刺激中枢神经系统和心血管系统，刺激儿茶酚胺分泌，具有利尿效应，改变糖稳态。
咖啡因具有选择性腺苷A2a受体拮抗剂和非选择性腺苷A1受体拮抗剂的效应。通过该作用，它调节多种神经递质的释放，如去甲肾上腺素、多巴胺、5羟色胺、乙酰胆碱、谷氨酸和γ-氨丁酸。它还增加环磷酸腺苷3’,5’磷酸腺苷和
环磷酸鸟苷水平，使支气管扩张。另外，咖啡因可增强外周化学感受器的活性，从而终止呼吸暂停、启动正常呼吸。咖啡因在未成熟的肺组织中兼具抗炎症效应。咖啡因的临床应用已大大增加了早产儿生后早期无创nCPAP的成功率，使越来越多的早产儿免除了机械通气，大大减少了呼吸机-相关性肺损伤的发生率。早产儿生后早期AOP普遍常见，且早期无创nCPAP难以在所有患儿中获益，所以，咖啡因在新生儿生后早期尤为重要。
药代动力学
口服或静脉应用咖啡因，由于生物利用度几乎一致，故两种常规用法并不影响其药代动力学。口服咖啡因具有最小-无的首过代谢，经胃肠道快速吸收，1小时内达血清峰浓度。咖啡因呈疏水性，快速分布，无组织浓集。迅速分布到脑，新生儿咖啡因在脑脊液中的浓度与血药浓度近似。婴儿的浓度均值为0.8~0.9L/kg，而成人为0.6L/kg。
咖啡因在肝脏经细胞色素P单加氧酶（CYP1A2）、部分经黄嘌呤氧化酶进行生物转化。在早产儿，咖啡因的主要代谢过程是N7-去甲基化，在4月龄时才成熟。去甲基化过程取决于生后年龄，无论其出生胎龄和体重。新生儿，女孩较男孩代谢率高。
咖啡因在早产儿的代谢受肝酶不成熟所限。咖啡因的血浆半衰期延长直到胎龄38周，在生后3~4.5月达成人水平。另外，咖啡因的半衰期在纯母乳喂养的婴儿和患有胆汁淤积性黄疸的婴儿会进一步延长。
据报道，在咖啡因和茶碱的相互转换中，茶碱转换为咖啡因的速度快于咖啡因转换为茶碱的速度。约有3~10%的咖啡因转换为茶碱，而高达50%的茶碱转换为咖啡因。
在生后1w内，咖啡因主要经肾脏排泄。由于肾功能不成熟，所以咖啡因在早产儿和足月新生儿的清除速度较年长儿和成人慢。许多因素影响到新生儿期咖啡因的清除，包括胎龄、矫正胎龄和胃肠外营养，由此，接受胃肠外营养的早产儿需要密切监测咖啡因血药浓度。由于早产儿肾脏清除率（GFR）低，故早产儿咖啡因的肾脏清除不同于足月儿。GFR在生后2w内迅速增加，之后缓慢增加直到8~12月达成人水平。茶碱的血清半衰期24.7~36,5h，据估计，早产儿以每小时0.02~0.05L/kg的速度清除，而成人的清除半衰期为6.3h。相反，咖啡因在新
生儿半衰期长达h，而在成人仅3~6h。咖啡因和茶碱药代动力学差异见表1。
咖啡因和茶碱
过去40年中已有多个小型临床研究，比较咖啡因和茶碱在改善呼吸功能中的疗效。既往试验的荟萃分析显示，咖啡因和茶碱均可有效治疗呼吸暂停/心动过缓，而咖啡因较茶碱具有更好的肠道吸收率、更高的疗效比，半衰期更长，心动过速和喂养不耐受等副作用更小。另外，咖啡因血药浓度更稳定，中枢神经系统通透性更高、不引起脑血流波动。而且，在新生儿期，茶碱治疗与惊厥发作和低钾血症相关。咖啡因的上述优点使其成为治疗AOP的首选。
但是，应正确解读上述Meta分析的结果，要考虑各种限定情况，包括涵盖的临床研究样本量小，纳入临床试验的早产儿的胎龄、出生体重和临床状态不同，以及缺乏有关药物安全性及其对神经发育预后影响的资料。强烈建议进行更大规模的RCTs研究，纳入更低出生体重和更小胎龄的早产儿，以重要的临床预后，包括安全性、生长发育评估以及它对神经发育预后的远期影响等为评估指标，来验证与茶碱相比较，不同剂量咖啡因的有效性与安全性。
剂量
目前，FDA批准的咖啡因治疗AOP的负荷剂量和维持剂量分别是20mg/kg（相当于咖啡因碱10mg/kg）和10mg/kg.次（相当于咖啡因碱5mg/kg）每天1次给药，以达到矫正胎龄（PMA）32w以下早产儿的有效血药浓度5~25mg/L。然而，已有许多的临床研究评估更大的咖啡因负荷剂量和维持剂量用于AOP治疗和和便于MV患儿拔管（见表2）。CAP临床试验中，Schmidt等采用枸橼酸咖啡因负荷剂量20mg/kg、维持剂量5~10mg/kg.次每天1次给药，治疗早产儿呼吸暂停。CAP临床试验之前，有研究显示，枸橼酸咖啡因负荷剂量50mg/kg（咖啡因碱25mg/kg）较负荷剂量25mg/kg，对降低早产儿呼吸暂停发作次数更为有效。另外，据报道，枸橼酸咖啡因日维持剂量30mg/kg用于早产儿是安全的。
Steer等研究发现，在早产儿计划拔管之前24h，给予枸橼酸咖啡因大剂量20mg/kg，较低剂量方案5mg/kg，可显著减少拔管失败率，而对婴儿死亡率、新生儿患病率、死亡时间或严重残疾等无明显影响。Shah等在胎龄小于34w的早产儿，比较两种剂量的咖啡因（负荷剂量20mg/kg超过30min给予、维持剂量5mg/kg.d，较负荷剂量10mg/kg超过30min给予、维持剂量2.5mg/kg.d），发现
较大剂量的咖啡因与表浅呼吸、呼吸暂停、心动过缓、紫绀发生率降低相关，而副作用发生率无明显增加。新近一项RCT研究显示，大的负荷剂量（20mg/kg咖啡因碱）和维持剂量（10mg/kg咖啡因碱）降低MV早产儿的拔管失败率、减少呼吸暂停发生频率，而无显著副作用。
在不同NICUs，临床用药方案差别较大。美国的大多数NICUs，枸橼酸咖啡因的负荷剂量不超过20mg/kg、维持剂量不超过10mg/kg.d。美国之外的某些NICUs，维持剂量高达20mg/kg.d。在设计良好的大的RCTs和荟萃分析获得更多的证据之前，建议采纳FDA批准的枸橼酸咖啡因负荷剂量20mg/kg和维持剂量10mg/kg.d。
咖啡因开始应用的时间
甲基黄嘌呤药物用于早产儿呼吸暂停已有40年的历史。后续的许多研究报道了尽早应用的潜在好处，这促使临床医生在呼吸暂停发生前开始应用甲基黄嘌呤药物作为预防性用药。然而，在CAP临床试验证实咖啡因预防性应用的神经保护效应后，进一步使许多NICUs开始预防性应用咖啡因。两个包括例早产儿的RCTs的荟萃分析显示，咖啡因预防性治疗并没有减少呼吸暂停、心动过缓或发作性低氧血症的发生率，也并没有缩短机械通气的时间。可是，这些临床试验都没有关于咖啡因预防性治疗的远期预后的报道。Dobson等对来自Pediatrix医疗集团的例以上VLBW的大数据进行回顾性分析，发现尽早开始咖啡因治疗（生后3天内），与BPD发生率低、需要治疗PDA减少，以及机械通气时间缩短相关。
新近研究证实，在未插管的早产儿，生后尽早开始应用咖啡因（2h内），与生后12h内需要气管插管或升压药减少并不相关。但它与血压和上腔静脉血流所评估的血流动力学状态改善相关。Patel等纳入例早产儿进行回顾性队列研究，证实早期应用咖啡因（生后3d内开始）与死亡综合预后或BPD、需治疗的PDA发生率降低，以及机械通气时间缩短相关。
对参加加拿大新生儿协作网的29个NICUs的临床资料进行回顾性研究，分析胎龄小于31w的多个早产儿，证实预防性应用咖啡因（生后2d内开始用药），与死亡综合预后或BPD和PDA几率减少相关，而在死亡率、NEC、严重ROP或严重神经损伤方面无差异。
既往大部分研究或者是回顾性资料分析，有选择偏差，或者是前瞻性研究，但试验设计中未检测咖啡因预防性用药的短期和长期疗效。既往研究也不明确，咖啡因的这些短期和长期效应是归因于药物的真实效应，还是归因于其缩短机械通气时间。鉴于证据的不确定性，需要更多的RCTs以评估机械通气和非机械通气早产儿，应用咖啡因预防性治疗的短期和长期效应。
咖啡因治疗的疗程
尚无临床试验以帮助明确早产儿什么时候该停用咖啡因。然而，胎龄大于34w的早产儿一般不会再发生AOP，所以咖啡因治疗应持续到矫正胎龄34~36w、无呼吸暂停发作至少8d。尽管早产儿或晚期早产儿由NICU出院后仍会出现呼吸暂停，并可发生婴儿猝死综合症，但出院回家后仍不建议继续应用咖啡因。
新近一项前瞻性RCT显示，晚至矫正胎龄40w时停用咖啡因，较常规34~35w时停用，可显著减少间歇性低氧（IH）的发生。既往动物实验和人体试验已提示，IH具有致炎症效应，可导致心肺功能受损、ROP和神经发育障碍；应进一步设计RCTs研究，以探讨晚至矫正胎龄35w后停用咖啡因的临床相关性。
疗效
AOP
AOP是由呼吸控制机制不成熟所致的发育障碍，所以发病率因胎龄和出生体重不同而有很大差异。据估计，AOP可见于所有胎龄小于28w或出生体重小于g的早产儿，胎龄30~32w以及33~35w的早产儿ROP的发生率均为50%。大多数早产儿到矫正胎龄足月时，呼吸暂停可终止发作，但出生胎龄小于28w的极早产儿到足月时呼吸暂停仍可持续。
年，最新Cochrane数据库整合5个临床试验，纳入例发生呼吸暂停的早产儿进行荟萃分析，结果显示，给予甲基黄嘌呤药物治疗的早产儿较接受安慰剂的早产儿，呼吸暂停事件相对风险低（RR:0.44,95%CI:0.32-0.60）、需间歇正压通气少（RR:0.34,95%CI:0.12-0.97）。评估咖啡因应用的两个临床试验也显示，治疗失败率明显降低（RR:0.46,95%CI:0.27-0.78）。尽管该项最新的研究中包括了CAP试验，但本研究最初设计并非是为评估咖啡因缓解呼吸暂停相关症状的疗效，所以本试验所得数据并未汇集到其他研究的数据中。CAP研究中，与安慰剂相比较，咖啡因治疗与更小的PMA时不再有氧需求相关。应
用咖啡因尽早撤机最终有助于减少呼吸暂停发生的频率。
