帕金森病与肠道菌群的相关性研究
供稿人：董苗苗
1前言
帕金森病（Parkinson’sdisease）是一种仅次于阿尔兹海默病常见的一种神经退行性疾病。据报道，该病的整体人群患病率约为0.3%，且发病年龄通常在65岁及以上，男性发病略多于女性，是一种多发于中老年期的，缓慢进展的神经退行性疾病[1-2]。随着世界人口老龄化的加速，PD患者的数量将会增加，并给医疗和社会经济保障带来挑战。
2肠道菌群与PD
肠道菌群包括细菌、真菌、病毒、古生菌、寄生虫和原生动物等，其基因数目为人类自身基因数的倍以上[3]。有趣的是人体三分之一的肠道菌群对于大多数人来说是基本相同的，而三分之二的因人而异，每个人都有一个独特的肠道菌群[4]。肠道菌群是人体“内化了的环境”因素，在人体内构成巨大而复杂的生态系统，与宿主的消化、代谢、营养以及免疫等密切相关。目前，越来越多的研究证实，脑-肠轴功能亦受到肠道菌群的调节。肠道菌群在生理和病理条件下均能通过免疫、内分泌以及迷走神经途径参与脑-肠轴活动，影响大脑功能和某些关联行为。“菌群-肠-脑”轴现在已经得到了全球的认可，同时大量的“菌群-肠-脑”轴的研究表明，肠道菌群参与人类行为和认知的调节[5]。
PD多发于中老年，是一类神经退行性疾病。临床特征包括姿势步态异常、运动迟缓、肌强直和静止性震颤等典型运动症状，除了这些运动特征，其他症状包括痴呆，抑郁、胃肠道症状、认知障碍和睡眠障碍等非运动症状。同时，胃肠道功能障碍是在运动症状之前出现的初始症状，临床上的胃肠道功能障碍包括体重减轻、胃轻瘫、便秘和排便功能障碍[6]。PD作为一种复杂的多系统疾病，其发病机制可能包括α-突触核蛋白沉积、钙稳态、内质网应激、线粒体功能障碍等[7]。然而，据报道，胃肠道功能障碍是PD发病的重要因素，肠道甚至可能是病理向中枢神经系统扩散的途径[8]。有研究表明，将人α-突触核蛋白原纤维注射到健康啮齿动物的肠道组织中，足以在迷走神经和大脑中诱导α-突触核蛋白的聚集，异常结构化的α-突触核蛋白沉积于中脑黑质区，并形成圆形片状嗜酸性细胞质包涵体，即路易体，这些路易体会导致神经退化和神经元死亡[9-10]。随着研究的进一步深入，越来越多的研究表明，肠道菌群对肠道和大脑之间的双向通信的功能发挥了重要作用，肠道菌群的异常改变，即菌群失调，已被各种研究证实与包括神经退行性疾病、肥胖等在内的多种疾病和病理状态相关。
3PD患者的肠道菌群变化
PD病人的肠道菌群的组成和代谢物发生了很大的变化，这显示帕金森病与肠道菌群密切相关。有研究表明，PD患者的黏膜微生物和粪便微生物组分与健康对照组相比有显著差异。
3.1PD患者存在的肠道菌群失调
越来越多的证据表明PD的发生伴随着肠道微生物群的失调。有研究表明在无菌饲养条件下的过表达人α-突触核蛋白基因的小鼠没有检测到病理性改变和运动状态，但将PD患者的粪便微生物移植到无菌小鼠中，小鼠则产生明显的病理变化和运动症状[11]。有研究报道，幽门螺杆菌感染在PD患者中发病率很高，并通过阻碍左旋多巴的吸收而导致运动障碍，左旋多巴是治疗PD的主要药物[12]。Scheperjans等人比较了72例PD患者和72名年龄匹配的对照者的粪便，与对照组相比，PD患者粪便的普雷沃菌显著减少，肠杆菌科的丰度增加，且肠杆菌科的丰度与体位不稳和步态困难的严重程度呈正相关[13]。Forsyth等人研究发现PD患者的肠道通透性明显高于对照组，此外，在PD患者中，这种肠道高通透性与大肠杆菌水平显著相关[14]。类似地，与对照组相比，PD患者粪便中栖粪杆菌属、粪球菌属、布劳特菌属、普雷沃菌属的细菌数量明显减少，而乳酸菌属、双歧杆菌属、疣微菌科、阿克曼菌属有所增多[15-17]。但也有研究报道，PD患者的双歧杆菌水平没有变化[18]。
3.2肠道菌群失调可能影响PD的发生
肠道菌群失调不仅会增加肠道的通透性和慢性炎症，还会增加神经炎症。肠道菌群失调可导致肠上皮屏障受损和肠道炎症，使PD患者出现上皮屏障形态学改变，肠道内促炎细胞因子水平增加以及肠神经胶质细胞活化。此外，肠道菌群组成和肠道通透性的改变可能导致toll样受体(TLRs)的激活，TLRs识别小胶质细胞和星形胶质细胞上表达的保守微生物相关分子模式，如脂多糖[19]。脂多糖的释放可以改变肠道内稳态、炎症和通透性，并能激活各种免疫细胞，包括巨噬细胞、中性粒细胞和树突细胞。这些细胞的激活会产生大量的促炎因子，如IL-2、IL-1β、IL-6和TNF-α，然后通过扩散和细胞因子转运体穿过血脑屏障进入大脑[20]。这些促炎细胞因子作用于神经元和胶质细胞表达的受体，如IL-1β、IL-6和TNF-α，可导致神经元的神经炎症和死亡[21]。同时，肠道菌群的失调会使产短链脂肪酸的菌属减少，产短链脂肪酸的细菌减少可以促进α-突触核蛋白在肠神经系统中的积累，随后通过迷走神经进入中脑黑质并沉积，导致PD发生[22]。类似的研究证实从PD患者体内分离的α-突触核蛋白裂解物注入成年野生动型SD大鼠的肠壁，发现α-突触核蛋白通过迷走神经进入迷走神经背侧核，并最终到达中脑黑质[23]。
ElfilM,KamelS,KandilM,KooBB,SchaeferSM.ImplicationsoftheGutMicrobiomeinParkinsonsDisease.MovDisord.Jun;35(6):-.doi:10.2/mds..EpubFeb24.PMID:32086.
4以肠道菌群为靶点的潜在治疗PD的方式
肠道菌群对于人体维持健康十分重要，以肠道菌群为基础的治疗方法为研究热点，其可能为PD的治疗提供一种新思路。目前干预肠道菌群的方式主要有粪菌移植、口服抗生素、益生菌、益生菌等。
4.1粪菌移植
粪菌移植（fecalmicrobiotatransplantation，FMT）指的是以经严格筛选后健康供体粪便中提取的功能菌群，移植到患者肠道，重建新的肠道菌群，实现疾病的治疗。患有神经退行性疾病的患者通常会受到胃肠道运动改变的困扰。例如，慢性和特发性便秘在PD患者中是常见的共病，并可能与结肠和肛门直肠运动障碍有关[24]。一些研究报道，FMT不仅对神经系统疾病患者的非胃肠道症状明显改善外，还可以缓解患者便秘等胃肠道症状。这些报道激发了研究者的兴趣，研究肠道菌群与PD发病的潜在机制[25]。FMT发挥作用的机制包括通过迷走神经的直接交流，神经递质代谢的变化，免疫激活，神经活性代谢物和神经毒素的产生[26]。有研究发现与健康对照组相比，PD患者的粪便微生物群移植加重了ASO小鼠α-突触核蛋白介导的运动功能障碍，证明肠道微生物群可以影响帕金森病患者的大脑功能[27]。薛刘军等人对2例中老年PD患者进行为期4周的结肠镜FMT治疗后，发现患者的便秘、心境障碍、睡眠质量等非运动症状明显得到改善，治疗8周后震颤和运动迟缓等运动症状也明显改变[28]。Huang等人对1例便秘的PD患者进行结肠镜下的FMT治疗后，双腿震颤在治疗一周后几乎消失，患者的便秘等胃肠症状得到明显的改变，治疗2个月时，右肢复发，提示FMT治疗有效，且更适合有胃肠道症状的患者，但症状有复发的可能[29]。目前，关于FMT治疗PD的相关机制还未完全阐明，还需要大量的研究。
4.2口服抗生素
抗生素可以改变肠道微生物群，低浓度下就能够杀死或抑制微生物的生长。目前，抗生素对神经退行性疾病的神经保护具有辅助作用，以及重新平衡肠道菌群失调的能力重新引起了人们的兴趣。大量的实验证明抗生素有消炎、抗聚集和抗氧化特性，都有利于治疗神经疾病。例如，在AD的动物模型中，长期和广谱联合抗生素治疗雄性APPSWE/PS1ΔE9鼠，结果显示肠道菌群组成改变和神经炎症反应减少，包括斑块局部胶质细胞增生和改变小胶质形态学，这与减弱的Aβ斑块沉积相一致[30]。在MPTP小鼠帕金森病模型中，二甲胺四环素可防止黑质纹状体多巴胺能神经元的神经退行性变，并可阻止纹状体和伏隔核多巴胺的减少。以果蝇作为帕金森病的模型，已有多项研究报告称二甲胺四环素具有抗炎和抗氧化特性，并具有多巴胺能神经元保护作用[31]。氨苄西林对PD也有一定的神经保护作用。氨苄西林治疗可预防暴露于链球菌小鼠的运动和行为障碍，链球菌负责中枢多巴胺能系统的功能障碍,氨苄西林可提高纹状体酪氨酸羟化酶D1和D2受体水平[32]。具有抗炎活性和改善肠道菌群失调的抗生素需要进一步的研究，希望成为治疗PD的有效策略。
4.3补充益生菌
益生菌通常是定植于动物肠道、生殖系统内，能产生有健康功效的活性有益微生物(细菌或者酵母)的总称。益生菌改善PD患者的肠道菌群是可以缓解其便秘症状的。Barichella等的一项研究发现服用含多种益生菌和益生元的发酵牛奶的PD患者的完整排便次数和频率较服用安慰剂的有显著提高[33]。类似地一项临床研究表明定期摄入含有干酪乳杆菌的发酵乳饮料可以显著改善PD患者的便秘和排便[34]。人类肠道菌群可以合成维生素K和大多数水溶性B族维生素，如生物素、钴胺素、叶酸、泛酸、烟酸、吡啶醇、核黄素和硫胺素等[35]。特别是，像乳酸菌和双歧杆菌这样的益生菌菌株能够产生潜在的抗氧化剂、维生素和生物活性分子[36]。延长核黄素给药时间(6个月)可以改善PD患者的运动能力[37]。维生素B6摄入量过低与帕金森病风险增加有关，较高的维生素E摄入量与较低的PD风险相关[38-39]。机体通过益生菌地摄入可以改善肠道菌群地组成，从而对PD等神经系统疾病具有明显地预防和缓解作用。
5总结与展望
帕金森病是一种多发于中老年期的、慢性的、进行性的、可致残的神经系统退行性疾病。目前，大量地研究证明，肠道菌群紊乱与PD地发生关系密切。基于调节肠道菌群的PD治疗方案如粪菌移植、口服抗生素、益生菌、益生菌等也逐渐受到广泛的
