心内空间
二甲双胍对高血压合并2型糖尿病患者心室重塑的影响作者：吴越阳赵威张幼怡冯新恒李昭屏高炜
文章来源：中华医学杂志,,95(44)
摘要1目的
探讨二甲双胍对高血压合并2型糖尿病患者心室重塑的影响以及高血压病程和用药时长对二甲双胍心脏作用的影响。
2方法
本回顾性研究入选了年1至12医院心血管内科住院的高血压合并2型糖尿病患者例，临床随访6～24个月(中位随访11个月)，分别记录患者基线和随访期两次临床资料及超声心动图结果，仅有基线资料者未纳入本研究。按照患者在随访期内是否服用二甲双胍分为二甲双胍组(84例)和对照组(92例)。再对总体人群进行亚组分析，评价高血压病程和用药时长对二甲双胍心脏作用的影响。
3结果
二甲双胍组基线室间隔厚度(IVSD)、左室后壁厚度(LVPWD)及左室质量指数(LVMI)与对照组差异均无统计学意义(均P0.05)。随访期二甲双胍组IVSD(P＝0.)、LVPWD(P＝0.04)、LVMI(P＝0.01)均显著低于对照组。经多因素校正后，服用二甲双胍仍是患者LVPWD(P＝0.02)和LVMI(P＝0.04)的独立影响因素。服用二甲双胍1年和≥1年的患者LVMI均低于对照组，但服用二甲双胍≥1年者与对照组比较差异有统计学意义(P＝0.04)。病程≥5年的患者，随访期二甲双胍组IVSD(P＝0.01)和LVMI(P＝0.02)均显著低于对照组。
4结论
二甲双胍可抑制高血压合并2型糖尿病患者心肌肥厚程度，对于高血压病程较长和服用二甲双胍时间更长者抑制作用可能更为明显。
高血压是一类常见的心血管疾病。左心室肥厚是心室对心脏负荷增加的一种适应性改变，心脏结构的异常可导致功能的减退。高血压导致左心室肥厚的机制非常复杂，单纯血压控制难以完全控制左心室肥厚的发生和发展[1]。
2型糖尿病与高血压常合并存在，可加重高血压病患者的左室肥厚及心肌重塑，并可显著增加心血管疾病死亡率。二甲双胍是双胍类口服降糖药物，是目前2型糖尿病一线用药[2]，兼有降糖和心血管保护作用[3]。但有关二甲双胍对高血压合并2型糖尿病患者心室重塑影响的研究尚少。本研究以超声心动图指标为参考，拟观察服用二甲双胍对心室重塑的影响，为心力衰竭患者的治疗提供方向。
对象与方法1研究对象回顾性分析年1至12医院心血管内科住院并诊断为高血压病合并2型糖尿病者临床资料。分别记录患者基线和随访期两次临床资料及超声心动图结果，随访时间为6个月～2年(中位随访时间11个月)，并按照患者在随访期内是否服用二甲双胍分为：二甲双胍组(84例)和对照组(92例)。其中二甲双胍组进一步根据服药时长分为服用二甲双胍1年组(44例)和服用二甲双胍≥1年组(40例)。将患者按照高血压病程分为5年组(22例)和≥5年组(例)，进行亚组分析。临床资料收集通过复习病历及电话随访获取。排除标准：继发性高血压；明确心肌梗死病史；各种类型心肌病和严重心脏瓣膜病；严重肝肾疾病、严重肺病、恶性肿瘤等终末期患者；临床资料不完整或不能提供可靠用药情况者。
2资料收集年龄、性别等人口学资料，首次入院时高血压及2型糖尿病的患病病程，主要治疗用药及合并症情况，身高、体质量、血压、血生化检查结果，超声心动图检查结果，规律服用药物后记录再次就诊时体质量、血压、血生化检查结果及超声心动图检查结果。
3左心室肥厚程度和心脏功能胸骨旁左心室长轴切面以二维超声引导下M型超声测量室间隔厚度(interventricularseptumdepth，IVSD)、左室后壁厚度(leftventricularposteriorwalldepth，LVPWD)及左室舒张末期内径(leftventricularend–diastolicdiameter，LVEDd)。应用Devereux校正公式计算左心室质量(leftventricularmass，LVM)，根据患者的身高、体质量计算体表面积(bodysurfacearea，BSA)，并计算左室质量指数(LVMI)。
Devereux校正公式[4]：LVM(g)＝0.8×[1.04×(LVEDd＋IVSD＋LVPWD)3–LVEDd3]＋0.6；BSA(m2)＝0.×身高＋0.×体质量–0.；LVMI(g/m2)＝LVM(g)/BSA(m2)。LVMI反映心室肥厚的程度，欧洲年高血压防治指南将LVMI男性g/m2，女性95g/m2作为高血压左心室肥厚的诊断标准[5]。
Techo法测得LVEF；在心尖四腔心切面，利用脉冲多普勒记录二尖瓣口舒张期血流频谱，测定左心室舒张早期峰值血流速度(E)、舒张晚期峰值血流速度(A)，计算E/A；组织多普勒测定左心室二尖瓣环频谱图形中的心肌舒张早期峰速度(Em)，计算E/Em。
4统计学处理应用SPSS20.0软件进行统计学分析，计量资料以±s表示，两组间计量资料比较采用t检验，同组随访期与基线各项指标的比较采用配对t检验，多组间计量资料比较采用方差分析；多因素分析采用多重线性回归；计数资料用百分率表示，两组间比较应用χ2检验。P0.05为差异有统计学意义。
结果1临床基线资料二甲双胍组平均年龄小于对照组[(67±10)比(72±10)岁，P＝0.]，高血压病程较对照组短[(12±10)比(16±12)年，P＝0.01]，慢性肾功能不全比例较对照组低[5.9%(5/84)比23.9%(22/92)，P＝0.]，体质指数较对照组大[(27±4)比(26±4)kg/m2，P＝0.01]。两组患者的其他临床基线资料和用药情况差异均无统计学意义(表1)。
表1
两组患者基线临床资料比较2两组患者心脏结构和功能指标比较注：计量资料用±s表示，计数资料用例(%)表示；NYHA：纽约心功能分级；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL–C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL–C：高密度脂蛋白胆固醇；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体阻滞剂；CCB：钙离子拮抗剂；1mmHg＝0.kPa；a口服降糖药中除外二甲双胍
将两组患者基线水平进行比较，IVSD、LVPWD、LVEDd及LVMI差异均无统计学意义。将两组患者随访指标进行比较，二甲双胍组的IVSD(P＝0.)、LVPWD(P＝0.04)、LVMI(P＝0.01)均显著低于对照组(表2)。以患者的性别、年龄、高血压病程、糖尿病病程、心功能分级、是否合并心房颤动、是否合并慢性肾功能不全、糖尿病并发症情况、吸烟史、是否服用二甲双胍、随访时间、体质指数、基线收缩压及舒张压为自变量，分别应用多重线性回归对IVSD、LVPWD、LVEDd、LVMI4个指标进行多因素分析。
结果显示服用二甲双胍与否是LVPWD(β＝–0.69，Se＝0.30，t＝–2.31，P＝0.02，95%CI:–1.28～–0.10)和LVMI(β＝–6.38，Se＝2.79，t＝–2.14，P＝0.04，95%CI:–12.37～–0.71)的独立影响因素。对于两组反映患者左室收缩和舒张功能的指标在基线水平进行比较，二甲双胍组仅E/Em显著低于对照组(P＝0.03)，Em、E/A，LVEF、舒张功能不全发生率和收缩功能不全发生率两组差异均无统计学意义。对两组间随访结果进行比较，上述指标差异均无统计学意义。
表2
两组患者超声心动图结果比较(±s)将服用二甲双胍者进一步根据服药时长分为服用二甲双胍1年组(44例)、服用二甲双胍≥1年组(40例)和对照组(92例)进行比较。LVMI在3组基线水平比较差异无统计学意义，在随访期，服用二甲双胍1年组和≥1年组患者LVMI均低于对照组，其中服用二甲双胍≥1年组与对照组比较差异有统计学意义(P＝0.04，图1)。
以患者的服药时长、性别、年龄、高血压病程、糖尿病病程、心功能分级、是否合并心房颤动、是否合并慢性肾功能不全、糖尿病并发症情况、吸烟史、体质指数、基线收缩压及舒张压为自变量，分别应用多重线性回归对LVMI进行多因素分析，结果显示用药时长是LVMI(β＝–0.48，Se＝0.24，t＝–1.99，P＝0.，95%CI：–0.95～–0.01)的独立影响因素。注：IVSD：室间隔厚度；LVPWD：左室后壁厚度；LVEDd：左室舒张末期内径；LVMI：左室质量指数
图1
二甲双胍用药时长对LVMI的影响与对照组比较，aP0.05
3二甲双胍对不同高血压病程患者心脏结构和功能的影响：高血压病程5年组共22例，其中二甲双胍组12例，对照组10例，两组年龄、性别等人口学资料，首次入院时高血压、糖尿病患病病程，主要治疗用药及合并症情况差异均无统计学意义。将两组患者基线水平进行比较，IVSD、LVPWD、LVEDd以及LVMI差异均无统计学意义。将两组患者随访指标进行比较，二甲双胍组的LVMI显著低于对照组(P＝0.04，表3)，两组心脏功能指标差异无统计学意义。
表3
高血压病程5年的两组患者超声心动图结果比较(±s)高血压病程≥5年组共例，其中二甲双胍组72例，对照组82例。将两组临床资料进行比较，二甲双胍组平均年龄小于对照组[(68±9)比(73±9)岁，P＝0.]，高血压病程较对照组短[(14±10)比(18±12)年，P＝0.02]，慢性肾功能不全比例较对照组低[5.6%(4/72)比24.4%(20/82)，P＝0.]，体质指数大于对照组[(27±4)比(26±4)kg/m2，P＝0.03]，其他基线资料两组间差异无统计学意义。
将两组患者基线水平进行比较，IVSD、LVPWD、LVEDd以及LVMI差异均无统计学意义；将两组患者随访指标进行比较，二甲双胍组的IVSD(P＝0.01)和LVMI(P＝0.02)均显著低于对照组(表4)。二甲双胍组与对照组心脏功能指标的差异无统计学意义。注：IVSD：室间隔厚度；LVPWD：左室后壁厚度；LVEDd：左室舒张末期内径；LVMI：左室质量指数
表4高血压病程≥5年的两组患者超声心动图结果比较(±s)注：IVSD：室间隔厚度；LVPWD：左室后壁厚度；LVEDd：左室舒张末期内径；LVMI：左室质量指数
讨论二甲双胍主要通过单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)途径来实现其降糖作用。AMPK激活后可使多种底物分子磷酸化，在调节能量代谢上发挥着重要作用。Tian等[6]发现高血压小鼠肥厚的心肌中AMPK的活性显著升高，提示AMPK在心室肥厚的调节中发挥着重要作用。动物研究证实，应用二甲双胍治疗6周能够显著抑制非糖尿病小鼠压力负荷模型的心肌肥厚。但是，二甲双胍不能抑制AMPKα2基因敲除小鼠心肌肥厚，说明二甲双胍通过激活AMPK发挥抗心肌肥厚作用[7]。
国内一项回顾性临床研究将原发性高血压患者分为3组，分别为合并糖尿病且服用二甲双胍组、合并糖尿病但不服用二甲双胍组及单纯高血压组。结果提示服用二甲双胍组较另外两组IVSD、LVPWD、LVMI均显著降低(均P0.05)，且左心室肥厚发生率分别降低41.6%和34.4%[8]。
本研究中，服用二甲双胍患者的IVSD、LVPWD、LVMI均显著减低，虽然二甲双胍组较对照组平均年龄小且高血压病程短，但两组基线血压控制水平相同，两组间IVSD、LVPWD、LVMI差异亦无统计学意义，且多因素分析表明服用二甲双胍对于LVPWD和LVMI均为独立影响因素。因此，本研究结果提示二甲双胍可以抑制高血压合并2型糖尿病患者心肌肥厚程度。
在此基础之上，本研究进一步探讨了用药时长和高血压病程对二甲双胍心脏作用的影响。Lamanna等[9]对35个临床试验，共例患者进行了系统评价，发现随访时间为影响二甲双胍心血管作用的独立影响因素，在随访时间更长的临床试验中，二甲双胍更能表现出减少心血管事件发生的作用。本研究同样证实，服用二甲双胍≥1年组LVMI下降最为明显，与对照组比较差异有统计学意义，服药时间越长，抑制心肌肥厚程度越显著。
本研究发现，高血压病程5年组，随访阶段二甲双胍组仅有LVMI显著低于对照组。高血压病程≥5年组，随访阶段二甲双胍组IVSD和LVMI均显著低于对照组。高血压心肌肥厚是一个逐渐进展的过程，高血压病程较短时，虽然超声心动图不易观察到左心室肥厚的发生，但心脏结构已发生改变，因而二甲双胍对心室肥厚的抑制作用在最敏感的指标LVMI上得到了体现。
当高血压病程≥5年时，服用二甲双胍后，IVD和LVMI均显著低于对照组，且LVPWD存在下降的趋势(P＝0.07)。上述结果提示在单因素分析时，无论高血压病程5年还是≥5年，二甲双胍都可以抑制心室肥厚程度。但多因素分析却未提示二甲双胍为独立影响因素。其可能原因为分组后各组样本量均较少，当需要纳入的影响因素较多时，多因素分析模型不够稳定，致使结果可靠性欠佳。
综上所述，二甲双胍可以通过抑制心肌肥厚改善高血压合并2型糖尿病患者的心室重塑，且在高血压病程较长的患者中其作用更加显著。对于高血压合并2型糖尿病患者，建议长期服用二甲双胍，尤其高血压病程较长者，可能获益更多，本研究为回顾观察性研究，该结果还需大规模随机对照临床试验进一步证实。
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