小分子药物一直是制药行业的中流砥柱。药融咨询梳理出的年全球十大重磅小分子药物，涵盖了多个治疗领域，从血液瘤到罕见心肌病，再到乳腺癌等，不仅展示了小分子药物在医药市场中的重要地位，也预示着未来治疗的发展方向。
本文基于药融咨询发布的《年十大重磅小分子药物》报告部分内容，深入剖析了其中五款极具影响力的药物——Imetelstat、Acoramidis、Capivasertib、Pirtobrutinib及Ensifentrine。通过详尽分析，揭示这些药物所蕴含的创新价值，探讨它们在未来市场中的巨大潜力，为患者带来前所未有的治疗希望与生命质量的显著提升。
一、Imetelstat（Geron）：血液瘤治疗新突破1.针对血液瘤，全球首款重磅端粒药物Imetelstat是Geron公司开发的一种具有脂质片段的13-mer寡核苷酸，可特异性结合人类端粒酶的RNA模板，作为一种有效的、竞争性的端粒酶活性抑制剂，Imetelstat是首款在FDA申报上市的端粒酶抑制剂，用于治疗低危骨髓增生异常综合征（LR-MDS）患者的输血依赖性贫血。
端粒/端粒酶：端粒是存在于真核细胞线状染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体，端粒重复序列与端粒结合蛋白一起构成了特殊的“帽子”结构，其作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期；端粒酶由RNA和蛋白质组成，可维持端粒长度，端粒酶在85%~90%的恶性肿瘤细胞中表达上调，使得这些细胞持续且不受控制地增殖，驱动肿瘤的生长和发展，端粒酶被认为是肿瘤治疗中的一个有潜力的分子靶点。
2.MDS患者尚存在未满足临床需求，新型药物亟待开发骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的肿瘤性疾病，主要特征是骨髓造血功能异常、血细胞发育异常，表现为难治性的血细胞减少、造血功能衰竭，流行病学数据显示，MDS发病率约10-12/10万人口，多累及中老年人，50岁以上的病例占50%～70%，男女之比为2：1，约30%-60%MDS患者转化为白血病。
去甲基化药物阿扎胞苷、地西他滨和造血干细胞移植是骨髓增生异常综合征患者治疗的主要方式；与大多数血液恶性肿瘤相比，MDS的批准治疗方案仍然较少，尚需应用更精准的药物来改善患者的治疗结果。
3.III期临床试验结果积极，销售峰值有望达20亿美元主要终点为8周RBC输注独立性（TI）率。Imetelstat组(n=)治疗8周时TI率为39.8%，而安慰剂组(n=60)为15.0%。
关键次要终点包括24周的RBC-TI率、TI持续时间和红系反应（HI-E）等。Imetelstat组和安慰剂组的24周TI率分别为28.0%和3.3%；在Imetelstat组中，47例（40%）患者RBC-TI至少为8周，安慰剂组为9例（15%）。
安全性方面，Imetelstat组和安慰剂组3-4级治疗期间出现AE的发生率分别为91%（/）和47%（28/59），接受Imetelstat治疗的患者中，最常见的3-4级治疗期间出现的AE是中性粒细胞减少，Imetelstat组80例（68%），安慰剂组2例（3%），以及血小板减少，Imetelstat组73例（62%），安慰剂组5例（8%），没有与治疗相关的死亡报告。
Imetelstat具有成为重磅炸弹的潜力，有Stifel分析师估计，Imetelstat的年销售额峰值或可达20亿美元。
二、Acoramidis（BridgeBio）：罕见心肌病治疗新希望1.转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂，治疗罕见心肌病Acoramidis是BridgeBio公司开发的一种口服、强效、高选择性小分子转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂，旨在模拟具有保护作用的转甲状腺素蛋白（TTR）TM突变的功能，维持TTR蛋白的正常四聚体构象，从而阻止具有毒性的淀粉样蛋白的产生，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。
ATTR-CM是一种罕见的心肌病，主要是由于TTR基因突变，引起TTR蛋白异常解聚形成异常物质（淀粉样物质）沉积于心脏，表现为限制性心肌病和进行性心力衰竭，根据有无TTR基因突变可以将该疾病分为遗传型/突变型（hATTR）和野生型（ATTRwt）。一项系统研究结果显示，ATTR-CM的患病率估计为5.2例/百万人，发病率约为0.3例/百万人/年。
2.Acoramidis为第二款治疗ATTR-CM的TTR稳定剂据药融云数据库统计，治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病的已上市药物有1款，为辉瑞的Tafamidis，Tafamidis也是首个已被证实对治疗ATTR-CM有效的TTR稳定剂。
Acoramidis是第二款在研TTR稳定剂，美国FDA已接受Acoramidis用于治疗ATTR-CM的新药申请，预定PDUFA日期为将年11月29日；上市后，Acoramidis将成为全球第二款治疗ATTR-CM的药物，将与辉瑞直接竞争市场份额。此外，还有多家大药企入局ATTR-CM赛道，比如再生元、诺和诺德、Ionis等。
ATTR-CM药物竞争格局
图片来源：药融咨询《年十大重磅小分子药物》
3.Tafamidis年销售高达33.21亿美元，Acoramidis销售有望达18亿美元辉瑞Tafamidis于年5月获FDA批准上市，年Tafamidis系列药物全球销售额高达33.21亿美元，是辉瑞全年销售额TOP10的药物，-年Tafamidis全球销售额分别为20.15、24.47、33.21亿美元。
Acoramidis为第二款治疗ATTR-CM的TTR稳定剂，LeerinkPartners分析师认为，至年，该药的销售额可能达到18亿美元。
从辉瑞的Tafamidis销售业绩来看，ATTR-CM是一个重磅炸弹辈出的赛道，未来竞争格局如何，市场很快将给出答案。
三、Capivasertib（阿斯利康）：HR阳性乳腺癌患者新选择1.全球首款AKT抑制剂，治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌Capivasertib是一款口服全身性pan-AKT抑制剂，由阿斯利康开发用于治疗包括乳腺癌、前列腺癌在内的多种癌症，Capivasertib于年11月在美国获得首次批准，联合氟维司群用于治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者，是全球首个获批的AKT通路抑制剂。
AKT抑制剂作用机制：PAM信号通路即磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），该信号通路在多种肿瘤中异常激活，参与调控肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等，是抗肿瘤药物研发所
