结论
后基因组时代遗传学和临床变异性不断增加
cmt患者通常会伴有阳性家族史,但如果没有家族史也不能否定是由于基因所致在非近亲结婚的家族中,该病的遗传方式一般为常染色体显性遗传或者x连锁遗传也会经常出现新发的基因突变
治疗
遗传性周围神经病(ipn)是一组以周围神经系统出现长度依赖性进行性变性为特征的疾病ipn的临床和遗传学异质性很广泛,患病率约为1/2500,是最常见的一组遗传性神经肌肉病最常见的ipn亚群为遗传性运动感觉性周围神经病(hmsn)或者腓骨肌萎缩症(cmt),后者是19世纪神经病学家给出的最初描述,沿用至今
因此,我们重点提出最近发现的一些cmt基因se先天性肌强直t结合因子1(sbf1)突变会导致常染色体隐性脱髓鞘性cmt4b3型,这一发现进一步扩展了cmt相关的肌微管素基因家族,后者包括set结合因子2(sbf2)以及肌微管素相关蛋白2(mtmr2)
在某些患者中,ncv为25-45m/s,横跨cmt1和cmt2两种类型的特点类似地,在某一个家族中,有些患者可能表现为cmt1样电生理的特点,而其他患者表现为cmt2的特点有一些基因对这些亚型的诊断具有特异性,支持“中间型hmsn”可作为一个单独有用的临床分类,即使没有对应的准确的病理学方面解释
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trk融合基因tfg基因突变导致近端为主型cmt,这是一种常染色体显性遗传轴突性神经病,主要表现运动性周围神经病,伴有不同程先天性肌强直度的感觉受累症状需要注意的是,该病具有一些临床特征(显著的束颤)以及病理学特征如出现tdp-43包涵体等与肌萎缩侧索硬化(als)很类似trk融合基因位于内质网出口位点,并且对囊泡蛋白分泌功能很重要
基因检测策略
cmt是一组遗传性周围神经病的总称,是最常见的遗传性神经肌肉病的类型自从出现ngs技术之后,其潜在的基因学谱系迅速发展增加尽管新的分子学技术促进了基因学诊断以及创新性的研究,然而在对基因变异型的解释方面仍然存在很多挑战
cmt研究最为广泛的治疗策略是抗坏血酸(维生素c)治疗;这种策略的提出最初来源于一项过表达外周髓鞘蛋白22(pmp22)转基因小鼠模型研究,该研究显示抗坏血酸治疗可能降低pmp22的表达一些有关抗坏血酸的震颤性肌强直大型临床研究也已经完成已有不同剂量应用于成人以及儿童中治疗1-2年的研究,包括700多例患者然而,抗坏血酸治疗对主要临床终点无显著影响
基因型-表型相关性研究
ipn的首个遗传性病因是1991年发现的导致cmt1a型的17号染色体p11.2–12串联突变,cmt1a是最常见的亚型对于整个ipn一组疾病,目前已经发现了70多个致病基因,针对cmt的致病基因有40多个尤其是,近5年出现了大量采用新一代高通量测序技术(ngs)发现新的致病基因的研究已经有许多研究实验室可以进行这些技术的检测
cmt很接近其他两类较为少见的ipn疾病类型,即以选择性运动神经受累(遗传性运动神经病,hmn)或感觉性自主神经受累(遗传性感觉性和自主神经病,hsan)hmn和h肌强直综合症san会在别处再讨论
随着分子技术的发展,这些覆盖不全面的问题终究会得到解决,全基因组测序技术将会成为标准的分子检测技术目前来说,许多实验室首先会采用基于诊断性检测板的筛选,然后再进行wes的检查,但最终还是会遗留未明确的基因第二步会针对已知基因但表型不同的突变,或者是针对完全全新的基因突变进行检测
腓骨肌萎缩症(cmt)是最常见的遗传性神经肌肉病,随着分子诊断技术的发展,对cmt遗传学研究不断增多,然而目前对其临床诊断,尤其是基因学诊断方面仍然存在很多问题,且针对该病尚无有效治疗方法为此,近期current opinion in neurology杂志发表了一篇综述,对cmt诊治进展进行了回顾,全文肌强直性营养不良编译如下:
在目前的技术背景下,一种合理的方式是针对疾病相关的一组基因进行靶向dna测序这些基因测序板具有价格方面的竞争力,但也有不利的方面是只主要针对已知的基因,如果应用于研究中可能会漏掉新基因的发现此外,随着目前基因发现的进展,这种已有基因检测板也会迅速被淘汰不过可以采用测序捕获技术在后期增加一些新的基因
另一项有意思的治疗策略是使用黄体酮拮抗剂治疗一项研究显示一种称为奥那司酮的分子在pmp22过表达大鼠模型中通过影响pmp22过表达的水平发挥治疗作用近期一项研究在小鼠中评估了这一分子的类似物洛那立生的作用洛那立生的安全性比奥那司酮更好,因此更有可能应用于人体的研究中
所有的基因学检测都是合理的吗?
其他萎缩性肌强直支持应用疾病特异性甚至是疾病亚型特异性基因检测板作为最合理的方式的原因还有,这些可以用于处理疾病的基因变异性的问题现有的一些研究也正在对这些基因检测板进行进一步开发和优化,尝试使其更加节约时间,并减少总体诊断所需花费的时间大规模的基因检测板包括所有ipn已知的基因,也是一种可以选择的检测方法,或者甚至是采用商用的“疾病基因检测板”,可包括几百种疾病相关的基因
有意思的是,位于同一基因的隐性突变会导致严重的痉挛型截瘫(痉挛型截瘫57型,spg57)在晚发型轴索型cmt以及感觉为主型轴索型cmt患者家属中发现的甲硫氨酰基-trna合成酶(mars)以及组氨酰基-trna合成酶进一步扩展了氨酰基t神经性肌强直rna合成酶基因谱系有意思的是,甲硫氨酰基-trna合成酶隐性突变也会导致痉挛型截瘫(痉挛型截瘫70型,spg70)
由于cmt及其广泛的临床和基因学异质性,ipn/cmt的分类因日益增加的复杂性变得模糊不清从历史的角度来看,基于临床特征可将ipn划分为不同的亚型尽管早期也尝试根据特异性临床特征将ipn的遗传学也进行分类,但现在认识到目前的统一的分类方式不能通过简单的形式将所有相关的临床和遗传学因素结合起来
按照惯例规定,脱髓鞘型周围神经病(cmt1)定义为正中神经运动神经传导速度49m/s)轴索型(cmt2)特征为神经传导速度正常或者轻度下降,一般>38m/scmt2只占所有ipn的25%-30%此外,也有文献描述cmt存在一种中间型电生理特征先天性肌强直症:
对于新的基因或表型的不断增加的研究表明已有遗传学证据的不确定性尽管在这个后基因组时代,经典的基因型-表型相关性研究显得有些过时,我们宁愿相信事实恰恰相反只有一项更新的研究详细描述了临床特征以及其与特定基因变异型之间的明确的相关性这对于真正治疗这些疾病的基因学家以及神经病学家来说至关重要,他们可能淹没在大量的基因学表现之中,而这些基因可能与疾病并不相关
常染色体隐性遗传方式的患者会在儿童早期起病,病情发展更加严重,并出现显著的运动发育延迟的症状,丧失行走能力,且表型更加复杂在欧洲,常染色体隐性遗传性cmt不足10%,而在近亲结婚率很高的人群中,这一比例高于40%极少数cmt2患者存在线粒体编码基因的突变
cmt对称性颈肌强直反射通常会在20岁前发病,症状一般从足部起始,由远端向近端进展患者表现为双下肢远端的力弱以及肌肉萎缩,导致步态障碍后期也会出现双上肢远端受累,但表现不是那么明显患者会出现骨骼发育异常,比如高足弓,锤状脚趾,脊柱侧突此外,伴有远端的感觉丧失,一般阳性的感觉症状较为少见深反射通常减弱或消失大部分患者疾病进展缓慢,导致轻中度损害,不影响预期寿命
目前主要焦点在于对于类似cmt这样慢性进展性疾病临床结局的可靠以及敏感性评估方法目前已有的抗坏血酸临床研究主要依赖于电生理,肌力,cmt神经病理量表(cmtns)检查等,cmtns量表除了电生理以外,也整合了临床症状和体征尽管cmtns是一种定量的检查方法,但在随访患者数先天性副肌强直年之后,该量表也仅仅出现轻微的改变此外,其在儿童患者中敏感性不够1-2年的研究可能对于疾病来说时间太短皮肤活检等标志物可能是未来研究中更有力的方法之一
继harding和thomas等进行首项研究之后,神经传导方面的研究成为hmsn分类的主要方法正中神经检查的一个关键性指标是运动神经传导速度(ncv)ncv减慢的病理基础是出现显著的施旺细胞病变,导致脱髓鞘相反地,当疾病导致轴索变性时,ncv表现为正常
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由于最近5年的分子学方面的更新,已有许多研究探索了cmt以及所有孟德尔病的基因异质性我们发现在基因型-表型相关性的复杂性方面有显著的增长也有越来越多的证据表明,原本认为临床和基因学方面显著不同的一先天性副肌强直症组神经系统疾病是更广泛的谱系疾病的一部分即使在一个亚组疾病中,不典型的表型与特定基因的经典表现不一致,这破坏了已有的临床和基因学分类
为解释这些复杂的结果,进行详细的基因型-表型研究十分重要,对治疗方法的进一步研究仍然很关键大规模抗坏血酸的临床研究已经结束,研究没有显示对疾病严重程度以及预后的影响,其他有希望的药物仍有待于在人体中的进一步研究
此外,明确确切的遗传学诊断将会进一步强化我们对于pns神经变性机制的理解这是设计出更加合理的治疗策略的前提条件和最好的方法在目前阶段尚没有针对ipn的有效治疗方法
研究发现h1nt1基因突变为常染色体隐性运动为主轴索型周围神经病伴肌强直的一个常见致病基因该基因对应先天性肌强直症的蛋白为组氨酸三核苷酸结合蛋白1,这是一种广泛存在的嘌呤磷酸化合成酶,但目前在pns中的功能还不清楚在一例早发型轴索型cmt患者中发现了trim2复合杂合子突变
其他的治疗方法包括在cmt1b型患者中采用姜黄素治疗阻断髓鞘蛋白零基因(mpz)表达细胞学和小鼠的研究均显示mpz的聚集可诱导内质网应激以及施旺氏细胞凋亡促使轴索变性在一项cmt2f小鼠模型中发现,乙酰化α微管蛋白减少会导致轴突转运障碍,从而引起神经病变对组蛋白脱乙酰酶6的抑制可能会逆转轴突功能障碍,改善小鼠的症状,但这尚未在人体中进行研究
尽管全基因组测序,特别是全外显子测序(wes)的价格已有显著下降,但这两者的价格对于常规的诊断来说还是过于肌强直性营养不良昂贵就该技术本身而言,也存在在特定基因组区域测序覆盖度不够的问题,可能导致假阴性的结果在一项研究中显示,这样假阴性的结果与常规诊断学检测得出的结果相距甚远常规的sanger测序技术可弥补这些空白,尽管在时间和成本有效性方面不如wes
在罕见的cmt亚群患者中,存在这样的问题是,对发生率低于1%的基因进行检测是否真的有意义在高通量技术出现之前,遗传学家仅仅只能通过一小部分研究实验室对某一特定基因进行检测;并且也事先知道成功的几率很小,花费时间长,费用高而这一问题在某种程度上通过新技术已经得到了解决
此外,与已知基因相关的表型也进一步扩展了plekhg5基因既往被认为与常染色体隐性遗传性hmn4有关,这是一种肌强直严重的早发型单纯运动神经病;现在发现它也参与中间型常染色体隐性遗传cmt-c型的发病fig4基因也被发现有更广泛的临床谱系相关性,既往认为其与cmt4j型和als11型有关,现在认为其与yunis– varo´n综合征和伴有多脑回畸形的家族性癫痫相关
在ngs作为一种研究性工具应用于ipn领域之后,这些技术也越来越多地应用于常规的诊断性检查中,尽管还没有完全取代传统的sanger测序方法这种方法学的演变使得许多基因测序筛查的诊断学方法都变得落后和陈旧
一项研究在单一中国人群家族中发现dhtkd1基因可导致常染色体显性遗传性cmt2q型该基因主要编码脱氢酶e1以及酮基转移酶结构域包含因子1,这两肌强直性肌病者主要参与氨基酸降解途径以及线粒体能量产生
然而,对于诊治罕见神经肌肉病的临床医生来说,他们一致认为明确确切的基因学诊断具有很大的意义提供一个准确的诊断对患者十分重要,同时也能够揭示疾病的自然病程和预后特定的遗传学咨询依赖于精确的分子学诊断
简介
该病起病症状和严重程度方面存在相当大的变异性,有的为严重的先天性形式;有的为40岁左右起病的轻微型有一些cmt的亚型具有独特的临床特征,能够指导分子诊断,比如声带麻痹,颅神经受累,上肢症状为主,锥体束征或者视神经萎缩等
研究在x连锁cowchock综合征患者中发现了aifm1基因突变,该基因编码凋亡诱导因子该病是cmt的一种变异型,主要表现为轴索型周围神经病,精神震颤性肌强直发育迟缓以及耳聋(cmtx4)另一种x连锁cmt类型(cmtx6)与丙酮酸脱氢酶激酶同工酶3突变相关鸟嘌呤核苷酸结合蛋白亚单位β4(gnb4)基因突变是常染色体显性遗传中间型cmt的致病基因gnb4在细胞信号传导的过程中发挥重要作用
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