CK注:激素抵抗是一大类内分泌疾病,由于处于不同的轴系表现不一,但很多从原理上可能有统一的框架,一直想整体归纳一下,但很难......
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激素抵抗概述
总则
编/译:陈康
1.激素的作用
激素最初被认为是通过循环传递后,只在远离其来源腺体的部位发出信号(内分泌作用/endocrine)。现在众所周知,激素可以作用于其来源部位附近的细胞(旁分泌作用/paracrine),紧邻其来源细胞(邻分泌作用/juxtacrine),并直接作用于其自身的来源细胞(自分泌作用/autocrine)。最近,已经表明某些激素/生长因子(见下文)可能在它们的来源细胞内起作用,而从未离开这些细胞(胞内分泌作用/intracrine)。
理论上,对激素作用的抵抗可能涉及任何一个或所有这些途径。许多激素,如胰岛素和生长激素(GH),具有代谢和生长促进/合成代谢(促有丝分裂)多重活性,其激素抵抗可能产生不同的影响。
2.激素抵抗机制
激素抵抗的原因分为两类:
固有或原发缺陷(基因)
在靶细胞中由基因介导。例如,已经描述了超过种在胰岛素受体基因中自然发生的变异(其中大多数是错义或无义突变),根据具体的异常情况,这些变异可以影响胰岛素与受体的结合、胰岛素-胰岛素受体复合物的内化、随后的受体β亚单位的自身磷酸化(见下文)或/和参与细胞内信号级联的其他蛋白底物的磷酸化。
外源性或继发性缺陷(其他疾病)
是由循环血清因子引起的,并且在治疗扰动因子后是可逆的,所述治疗扰动因子从血流中去除了引起抗性的因子。这些缺陷不会在培养的细胞中持续存在。
使用胰岛素抵抗作为范例,减少胰岛素作用的外部因素包括:
反调节激素过量状态(例如,如库欣综合征中出现的糖皮质激素过量)、
阻断胰岛素受体的抗体(B型胰岛素抵抗,见下文)
尿毒症。
3.编码激素/因子及其受体
基因分子特征(表1)
这些发现和其他实验工作阐明了三种通用的肽-激素信号机制和类固醇激素作用的一般模式,并促进受体的超家族分组。
表1参与遗传激素抗性状态的基因产物
染色体定位
基因产物
遗传疾病
1p31
瘦素受体
病态肥胖
1q21.2
LH/CG受体
男性假两性畸形/女性原发性闭经
2p21-p16
FSH受体
“抗性卵巢(Resistantovary)”综合征
3p22-p21.1
PTH/PTHRP受体
Blomstrand致死性骨软骨发育不良
(Blomstrandlethalosteochondrodysplasia)
3p24.3
甲状腺激素受体β
显性负性甲状腺激素
3p25
过氧化物酶体增殖物激活受体-γ
部分性脂肪营养不良
8p11.23
FGFR1
低促性腺激素性性腺功能减退
8q23
TRH受体
中枢性甲状腺功能减退
9p12–21
CNP受体(NPR-B)
肢端中介骨发育不良,Maroteaux型
9q34.3
1-酰基甘油-3-磷酸O-酰基转移酶
先天性全身性脂肪营养不良
11q13
Seipin
先天性全身性脂肪营养不良
12q12–q14
维生素D受体
家族性(维生素D抵抗性)佝偻病伴脱发
12q12–q13
水通道蛋白-2受体
常染色体隐性肾源性尿崩症
12q13
ALADIN
ACTH不敏感性
12q13
AMH受体
持续性苗勒管综合征
(PersistentMüllerianductsyndrome,苗勒管永存综合征)
12q22–q24.1
胰岛素样生长因子I
GH抵抗
12q24.1
蛋白酪氨酸磷酸酶,非受体型,11
努南综合征
(Noonansyndrome)
14q31
TSH受体
家族性非甲状腺肿性甲状腺功能减退
(Familialnongoitroushypothyroidism)
15q25–q26
1型IGF受体
宫内及产后生长障碍
16p12.2-p12.1
阿米洛利敏感上皮钠通道
常染色体隐性1型假性醛固酮减少症
17q11.2
信号转导子和转录激活子5b
GH不敏感与免疫缺陷
17q11.2
甲状腺激素受体α
N
17q12–q22
CRF受体
N
18p11.2
ACTH(黑皮质素-2)受体
家族性糖皮质激素缺乏
19p13.3
G蛋白偶联受体54
低促性腺激素性性腺功能减退
19p13.3–p13.2
胰岛素受体
A型胰岛素抵抗综合征、Rabson-Mendenhall综合征、矮妖精(leprechaunism)
19q13.2–q13.3
肌营养不良症肌强直蛋白激酶
1型肌强直性营养不良
(Myotonicdystrophytype1)
20q13.2
鸟嘌呤核苷酸结合蛋白,α刺激活性多肽1
Guaninenucleotide-bindingprotein,α-stimulatingactivitypolypeptide1
假性甲状旁腺功能减退类型1A和1B
Xq11.2–q12
雄激素受体
部分或完全雄激素不敏感综合征(睾丸女性化)
Xq28
ADH受体
X连锁肾性尿崩症
ACTH促肾上腺皮质激素;ADH抗利尿激素;AMH抗苗勒管激素;CNPC型利钠肽;CRF促肾上腺皮质激素释放因子;FGFR1成纤维细胞生长因子受体1;FSH卵泡刺激素;GH生长激素;GHRH生长激素释放激素;GnRH促性腺激素释放激素。IGF,胰岛素样生长因子;LH/CG黄体生成素/促黄体生成素/绒毛膜促性腺激素;PTHRP甲状旁腺激素相关蛋白;TRH促甲状腺素释放激素;TSH促甲状腺激素。通用肽-激素信号机制
受体自身磷酸化
例如,胰岛素通过与细胞膜锚定受体结合发出信号,导致其β亚基的自磷酸化和各种下游中间蛋白的酪氨酸磷酸化(见下文)。腺苷酸环化酶的刺激G蛋白(a-Gs)的α亚单位它作为一个开关,是各种肽类激素的作用所必需的(如甲状旁腺激素PTH),这些肽类激素使用环腺苷酸3,5-单磷酸(cAMP)作为细胞内的第二信使,导致许多通常是细胞特异性靶的蛋白质磷酸化和去磷酸化。肌醇脂质水解的刺激
G蛋白偶联受体(GPCRs)通过连接到G蛋白和激活效应子(如腺苷酸环化酶、离子通道或磷脂酶C)来调节体内每个细胞的活性,从而导致细胞内介质分子(如cAMP、钙离子、肌醇1,4,5-三磷酸盐和1,2-二酰基甘油)的增加(或减少)。类固醇激素作用
类固醇激素通过扩散进入细胞,然后与细胞质和细胞核中的受体蛋白结合。这种结合导致类固醇-类固醇受体复合物的构象变化,从而导致其活化并增强对细胞核中DNA调节元件的亲和力。靶基因的激活引起适当的蛋白质合成,这反过来改变细胞功能、生长和/或分化。
超家族
基于重要氨基酸序列同源性的共享,受体可分为各超家族(表1)。
蛋白酪氨酸激酶受体
包括胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的结构相关受体。胰岛素和IGF-1受体(官方称为1型IGF受体)都是具有内在酪氨酸激酶活性的异四聚体(见下文)。1类细胞因子受体:
共享结构相关的胞外结构域,包括一组不同的蛋白质,包括生长激素受体、催乳素受体、白介素2受体、白介素3受体、白介素4受体、白介素6受体、白介素7受体、促红细胞生成素受体和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体。GPCRs:
代表已知最大的受体超家族数据,传统上被细分为三个亚家族:视紫红质/β2肾上腺素能受体
降钙素/甲状旁腺素/甲状旁腺素相关受体
代谢型谷氨酸/钙敏感受体
最近的分类使用了谷氨酸盐、视紫红质、粘附、卷曲/味觉2和分泌素(Glutamate,Rhodopsin,Adhesion,Frizzled/Taste2,andSecretin,GRAFS)系统。
编码G蛋白和GPCRs的基因易受功能丧失突变的影响,这种突变导致相应激动信号减少或缺失,并导致对激素作用的抗性,从而模仿激素缺乏的状态。与内分泌失调明确相关的G蛋白突变发生在α-Gs。活跃的母体等位基因中α-Gs的杂合性功能缺失突变会导致对通过α-Gs偶联的GPCRs起作用的激素的抗性。
涉及促肾上腺皮质激素(ACTH)/黑皮质素2、血管紧张素II、抗利尿激素(ADH)、钙敏感受体、儿茶酚胺、促肾上腺皮质激素释放激素、促卵泡激素(FSH)、生长素释放肽、促性腺激素释放激素(GnRH)、生长激素释放激素(GHRH)、kisspeptin、促黄体激素(LH)、黑皮质素4、NK3R(TACR3)、促蛋白原2、PTH/PTH相关肽(PTHRP)、甲状腺激素的GPCRs功能丧失突变已被描述
配体反应性转录调节因子:
由低丰度的胞内雄激素受体(AR)蛋白代表,其与视黄酸、甲状腺激素和维生素D受体相关。
3C核受体亚家族:
由糖皮质激素、盐皮质激素、孕酮和ARs组成。
跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体:
有三种亚型。它们介导对肽生长/分化因子的反应,包括转化生长因子β、激活素和抗苗勒管激素(AMH)。
鸟苷酸环化酶偶联受体或膜结合鸟苷酸环化酶:
是单跨膜蛋白。一个例子是NPR-B。NPR-B的配体,C型利钠肽(CNP),存在于多种组织中,包括生长板的肥大区域,在那里它促进软骨基质的合成,并以自分泌/旁分泌方式刺激软骨细胞增殖和分化。编码该受体的基因NPR2位于染色体9p12–21。NPR2的双等位基因功能缺失突变导致肢端中胚叶发育不良,即Maroteaux型。NPR2的杂合突变是非综合征性家族性矮小的原因。软骨发育不全、疑病性软骨发育不良和死亡发育不良是由成纤维细胞生长因子受体3(FGFR-3)激活突变引起的短肢侏儒症综合征。在这些骨骼发育不良中,已发现前CNP产物的循环水平升高。
4.特异性溢出
(Specificityspillover)
在抵抗传统激素作用的状态下,血清激素浓度通过负反馈升高。在某些情况下,人们认为这些高血清激素浓度可以通过与正常信号机制同源的受体-效应物途径影响某些非预期的作用。例如,在胰岛素抵抗模型中,所产生的高胰岛素血症可能导致高雄激素血症和多囊卵巢疾病、黑棘皮病和肥厚型心肌病的皮肤变化,所有这些都可能由这些受害组织中对高循环胰岛素浓度作出反应的功能性同源1型IGF受体-效应机制介导。这种现象也与某些激素敏感状态有关(例如,胰岛素通过1型IGF受体刺激糖尿病母亲的婴儿巨大儿,某些非胰岛素肿瘤分泌的IGF-II通过胰岛素受体诱导低血糖,肢端肥大症中过量的生长激素通过催乳素受体产生溢乳)。
5.表观遗传学
术语表观遗传学(epigenetics)是指基因功能的可遗传但可逆的变化,而核苷酸序列没有变化,因此可能导致表型的变化而基因型没有变化。表观遗传变化是正常现象,但也可能受到几个因素的调节,包括年龄、环境/生活方式和疾病状态。表观遗传修饰通常表现为细胞最终分化为皮肤细胞、肝细胞、脑细胞等的方式,或者表现为可能导致癌症等疾病的更有害的效果。目前认为至少有三种机制,包括DNA甲基化、组蛋白修饰和微RNA相关基因沉默,可以启动和维持表观遗传变化。已知表观遗传调节影响肽激素、类固醇激素、甲状腺激素、视黄酸和骨化三醇的作用。已知这种现象也发生在子宫内,因此有助于胎儿对未来内分泌/代谢事件的规划,如胰岛素敏感性,以及青春期事件的时间安排。表观遗传异常也与1B型假性甲状旁腺功能减退症有关。最后,环境中的内分泌干扰物可能对表观基因组有显著影响。
内分泌代谢病疾病
CK医学内分泌代谢病知识架构
CK医学内分泌代谢病分级诊疗
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