来源：中华医学杂志
作者:吕心怡,王国平,汤其强,等
摘要
目的
探讨经典与非经典副肿瘤神经综合征（PNS）的临床特征。
方法
回顾性分析年至年中国科学医院收治的48例确诊PNS，总结其临床特点，进行关于分型、临床表现、神经副肿瘤抗体、原发肿瘤等的系统性分析。并按照Graus标准将纳入病例分为经典和非经典PNS组，比较两组之间临床特点、抗体阳性率、肿瘤合并率、确诊时间、死亡率等差异。
结果
48例PNS中，21例（43.8%）血清特征性抗体阳性，其中经典PNS28例（58.3%），非经典PNS20例（41.7%）。两组间在年龄、性别、临床累及部位、特征性阳性抗体类型、肿瘤确诊率及随访死亡率上差异均无统计学意义（P0.05）。非经典PNS组确诊时间为［M（Q1，Q3）］3.0（2.0，6.5）个月，明显长于经典PNS组1.0（0.6，3.0）个月（P0.05），非特征性抗体合并率上，经典PNS组明显较多［10例35.7%，非经典PNS组1例（5.0%），P=0.］。随访至今，明确合并肿瘤患者39例（81.3%），29例（60.4%）患者在发现肿瘤前确诊PNS。
结论
非经典PNS在临床上发病率并不低，其症状不典型极易延误确诊时间。临床考虑PNS相关的经典及非经典症状时均应进行神经副肿瘤抗体检测，并重点筛查相关肿瘤。对于抗体阳性未发生肿瘤者，应密切随访5年以上。
副肿瘤神经综合征（paraneoplasticneurologicalsyndrome，PNS）是指排除肿瘤对神经组织的直接侵犯或压迫、转移、感染、代谢异常等引起的损害，通过神经递质或免疫介导造成其远隔部位神经系统损害的一类综合征［1］，其常伴随肿瘤发生或者先于肿瘤临床表现出现。年国际共识建议将PNS分为经典与非经典两类。经典PNS包括边缘叶脑炎、脑脊髓炎、亚急性小脑变性、亚急性感觉神经病、Lambert-Eaton肌无力综合征、眼阵挛-肌阵挛综合征、皮肌炎、慢性假性胃肠道梗阻。非经典PNS包括运动神经元病、急性/亚急性感觉运动神经病、僵人综合征（SPS）、脑干脑炎、坏死性脊髓炎、血管炎周围神经病、急性自主神经功能不全、获得性神经性肌强直、急性坏死性肌病［1,2］。经典PNS临床上相对容易诊断，而非经典PNS由于其临床症状不典型且多样化，常易造成误诊及误治。现回顾中国科学医院年至年明确诊断为确诊PNS的病例，从临床表现、原发肿瘤类型、抗肿瘤神经抗体、死亡率等方面总结分析，并按照经典及非经典PNS分组比较其相关特点，旨在为PNS的诊疗提供参考。
一、对象与方法
一、对象
回顾收集年3月至年3月，就诊于中国科学医院确诊PNS的48例患者临床资料，包括性别、年龄、首发症状、临床表现等，并电话随访患者近期健康状况（有无肿瘤复发及生存情况）。所有患者均行常规神经系统专科检查、常规血检、全套肿瘤学标志物、头颅或脊髓MRI检查。所有患者均送检血清或脑脊液神经副肿瘤抗体检查［抗Hu、Yo、Ri、CV2、Ma2、GAD、Zic4、Tr、SOX1、recoverin、GABA抗体、抗神经元突触囊泡（amphiphyin）抗体、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体］。部分患者行肌电图、肺及全腹部计算机断层扫描（CT）平扫+增强、盆腔多普勒超声、全身正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）检查等。其中一部分患者有活检、穿刺以及手术取得病理学确诊支持，本研究为回顾性病例分析，医院伦理委员会批准（KY伦理第05号）。
二、纳入标准
排除自身免疫系统疾病、感染性疾病、遗传代谢性疾病等，且符合年Graus等［2］提出的确诊的PNS建议诊断标准：（1）经典PNS并且在症状出现后5年内发生肿瘤（有或无神经副肿瘤抗体阳性）。（2）非经典PNS在抗肿瘤非免疫治疗后，症状缓解或消失。（3）非经典PNS伴神经副肿瘤抗体（特征性或非特征性）阳性，并且在其后5年内发生肿瘤。（4）经典或非经典PNS伴特征性抗体阳性（包括抗Hu、抗Yo、CV2、Ri、Ma2、amphiphyin），未发生肿瘤。
三、方法
回顾性分析48例确诊患者的临床症状特点、阳性抗体类型、合并肿瘤类型等。按照Graus诊断标准，将纳入患者分为经典PNS组和非经典PNS组，比较两组之间平均年龄、性别、临床累及范围、常见抗体类型、发病至确诊时间、合并肿瘤比例、常见肿瘤所占比例、随访病死率等。
四、统计学方法
采用SPSS25.0对数据进行统计描述。本组数据均不符合正态分布，计量资料采用M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用百分比表示，组间比较采用Fisher精确检验。组间比较均采用双侧检验，P0.05为差异有统计学意义。
二、结果
一、副肿瘤综合征临床类型及阳性抗体分布情况
本研究共纳入48例确诊的PNS，年龄34~79岁。男性32例（66.7%），共涵盖了8种类型。其中经典综合征28例（28/48；58.7%），以亚急性小脑变性（9/28；32.1%）和副肿瘤相关边缘性脑炎（8/28；28.6%）最为常见，另外还包括Lambert-Eaton肌无力综合征（5/28；17.9%）、斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征（3/28；10.7%）、亚急性感觉性周围神经病（3/28；10.7%）。非经典组共20例（20/48；41.7%），最为常见的是脑干脑炎（11/20；55.0%）及急性/慢性感觉运动神经病（7/20；35.0%），同时发现SPS2例（2/20；10.0%）。
另外，本研究总结了6种特征性抗体在本组病例中的阳性率。其中合并特征性抗体阳性21例，占比44.7%。分类比较后发现抗Hu（6/21，28.6%）及抗Yo（5/21，23.8%）阳性率较高，其次为抗CV2（4/21，19.0%）及抗amphiphyin（4/21，19.0%），本组病例中未发现抗Ri抗体阳性（表1）。
二、经典及非经典PNS两组临床资料比较
两组间在年龄、性别、阳性抗体类型、临床累及部位、肿瘤确诊率、肺癌合并比例及随访死亡率上的差异均无统计学意义（P0.05）。而在非特征性抗体阳性率上经典组明显高于非经典组（P0.05）。同时，两组在发病至确诊时间上也差异有统计学意义（P0.05，见表2）。
三、原发肿瘤筛查结果
总结48例患者近期状况（随访时间1~5年），目前发现合并肿瘤39例（39/48；83.3%），29例在神经系统症状出现后确诊，占比60.4%（29/48）。其中肺癌20例（20/48；41.7%）最为常见，且合并抗Hu抗体阳性3例、抗Ma2抗体1例、抗amphiphyin抗体1例；乳腺癌6例（6/48；12.5%），合并抗Yo抗体阳性2例、抗Hu抗体1例、抗amphiphyin抗体1例；甲状腺癌3例（3/48；6.3%），其中1例为抗Hu抗体阳性；胃/肠癌2例（2/48；4.2%），其中1例合并抗amphiphyin抗体阳性；食管癌1例（1/48；2.1%）合并抗CV2抗体阳性；胰腺癌1例（1/48；2.1%）；恶性胸腺瘤1例（1/48；2.1%），为抗amphiphyin抗体阳性；口腔癌1例（1/48；2.1%）合并抗Hu抗体阳性；多发性骨髓瘤1例（1/48；2.1%），余目前仍在随访中。病理证实29例，另10例因病情较重死亡或自动出院未追溯最终病理来源。
三、讨论
PNS是一组神经系统多样化表现的与肿瘤相关的神经免疫性疾病，临床少见且易误诊。年Graus等［2］将PNS按临床特点总结为经典及非经典PNS，经典PNS常亚急性起病，有典型的临床表现，易被联系与肿瘤相关，而非经典PNS则不典型，常与神经科其他疾病表现类似且与肿瘤发生相关程度较低［1,2］。然而近年来的临床报道发现非经典PNS也常合并恶性肿瘤，临床上因短时间内免疫治疗效果尚可而忽视肿瘤筛查，造成免疫压制后的肿瘤快速发展，严重影响患者预后［3,4］。
本研究纳入确诊的PNS患者中男性发病率稍高，原发肿瘤以肺癌居多，与之前报道类似［5］，其次为乳腺癌。其中58.8%的患者表现为经典PNS，与年张遥等［1］、Berger等［6］报道相似，低于年欧洲多中心研究占比［7］。经典组与非经典组均累及中枢较多。经典组PNS常见类型为亚急性小脑变性和边缘叶脑炎，非经典PNS组常见类型为脑干脑炎，与既往报道相同［1,5,6］。值得注意的是，本组脑干脑炎的患者均伴有明显的颅神经麻痹，其中3例进展为重型，进一步表明，非经典PNS的临床表现可类似于非副肿瘤相关的其他神经疾病，且其临床症状常更重。另外非经典组还诊断SPS2例，文献报道副肿瘤相关的SPS常合并抗amphiphysin抗体阳性［8］。本组1例患者合并抗amphiphysin抗体阳性且发现乳腺癌，另1例SPS则发现脑脊液及血清抗GAD65抗体阳性，同样合并乳腺癌，GAD65近年来曾被报道与小脑共济失调及SPS相关［9］。
在Graus诊断标准中，特征性神经副肿瘤抗体被提高到确诊依据中，其不仅为PNS的诊断提供重要标志，也进一步证实了PNS的发生主要与免疫参与相关［10］，但特征性抗体并不是诊断PNS的必要条件，某些PNS患者并不合并抗体阳性，或合并非特征性抗体阳性，包括抗NMDA、抗GABA、抗GAD、抗recoverin、抗Zic4、抗SOX1抗体等［9,10］。总结本组患者，特征抗体合并阳性率为44.7%，与文献报道的50%基本相符［6］。其中阳性率较高的包括抗Hu、抗Yo、抗CV2及抗amphiphysin抗体。抗Yo抗体被认为仅特异性侵犯小脑组织，本文非经典组中2例诊断脑干脑炎患者合并抗Yo阳性。总结发现该2例患者均合并共济失调，不排除小脑组织受侵犯可能。抗CV2抗体可表现为亚急性小脑变性及边缘叶脑炎［9］，也有报道与胸腺瘤免疫介导的周围神经病变相关［11］，本研究PNS中4例抗CV2抗体阳性，3例为经典PNS组，1例为非经典PNS组。还有一个较为常见的抗体是抗amphiphysin抗体，该抗体临床常见有边缘叶脑炎、周围神经病、SPS，同时也可累及小脑及脑干［8］。本研究阳性患者与既往报道相同［8,9］。另外，本研究诊断2例Ma2抗体阳性，分别为亚急性小脑变性及Lambert-Eaton肌无力综合征合并肺癌，与既往文献报道的边缘叶脑炎伴睾丸生殖细胞肿瘤的不同［12,13］。除了特征性抗体以外，本研究经典PNS组患者非特征性抗体阳性率显著大于非经典组，阳性抗体包括抗CV2、抗recoverin、抗Zic4、抗GAD及抗SOX1。其中值得讨论的2例抗SOX1抗体阳性，SOX1为抗胶质细胞核抗体（AGNA）的相应抗原，近年来研究发现其与小细胞肺癌的发生密切相关，临床可表现为Lambert-Eaton肌无力综合征、感觉性周围神经病及小脑共济失调等［14,15］。本组患者中1例表现为亚急性小脑变性合并抗利尿激素抗体综合征，最终确诊为小细胞肺癌，确诊4个月后死亡。另1例表现为斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征（OMS），临床未见类似报道。该病例同样合并小细胞肺癌，2例患者预后均较差，值得警惕。
本次回顾分析发现了41.7%的非经典PNS，占比明显高于既往的欧洲多中心研究［7］，与近年来国内外单中心研究比例类似［1,5,8］。非经典PNS组确诊时间明显较长，更易漏诊。非经典PNS组患者与经典PNS组患者病变累及部位均以中枢神经系统较为多见，且在肿瘤合并率上差异无统计学意义。因此，PNS的非经典临床症状应得到足够重视，临床高度怀疑PNS时（包括：高龄、症状不典型、神经副肿瘤抗体阳性、免疫治疗效果差等）至少应进行持续5年的肿瘤密切随访。另外，有条件者应全面筛查神经副肿瘤抗体，包括非特征抗体及近年来新发现的抗体类型（例如抗GAD/SOX1等），阳性携带者同样需密切随访。对于PNS的治疗仍应遵循尽快根治原发肿瘤，免疫应答良好患者可进一步配合免疫抑制治疗，从而提高患者5年生存率及减轻神经系统相关后遗症状。
参考文献略
END
由于
