王丽丽杜婧傅晓娜范燕彬魏翠洁丁娟谈丹丹肖江喜熊晖
选自中华儿科杂志,,54(10)
先天性肌营养不良(CMD)是一组出生时或生后数月内出现症状的原发性进行性肌病，具有临床和遗传异质性[1]。目前国际上分类方案尚不统一[2,3,4,5]。常见CMD亚型有：(1)细胞外基质蛋白缺陷，如层黏连蛋白－α2缺乏症(MDC1A)、CMD伴远端关节松弛症(UCMD)；(2)细胞外基质的膜受体缺陷，如先天性肌营养不良1C型(MDC1C)等α－抗肌萎缩相关糖蛋白病；(3)内质网蛋白缺陷，如CMD伴早期脊柱强直(RSMD1)；(4)核膜蛋白缺陷，如LMNA相关先天性肌营养不良(L－CMD)。自首例CMD病例报道以来的余年中，CMD的临床表现、肌肉活检病理、遗传学等方面的研究都取得了重大进展，但是由于临床及遗传的异质性，CMD的诊断仍面临一定困难。骨骼肌磁共振成像(MRI)具有软组织分辨率高、无辐射等优点，近20年来，越来越多地被应用在神经肌肉病的鉴别诊断及随访等方面[6,7,8]。然而，多数研究集中在抗肌萎缩蛋白病与炎症性肌病，在CMD方面，虽然国外研究初步发现不同的肌肉脂肪化受累模式有助于识别部分亚型，但国内罕见相关报道。现以8例经基因检测确诊的CMD患儿为研究对象，分析其临床及大腿肌肉MRI的特点，旨在为CMD诊断及鉴别诊断提供帮助。
对象和方法
一、对象
选择年4月至年11医院儿科就诊的8例CMD患儿为研究对象。入选标准：(1)根据起病年龄、临床表现、血清肌酸激酶改变及肌电图检查等初步诊断，部分经肌活检病理检查，并全部经基因检测明确分型，确诊为CMD。(2)行双侧大腿肌肉MRI检查。本研医院伦理委员会批准，审批号：[]，并得到患儿家长同意。
二、方法
1．MRI检查：
由于大腿肌肉容积大、处于线圈中心位置，且多数肌病近端病变重于远端，因此大腿骨骼肌最常用于此项检查。本组所有患儿行双侧大腿轴位、冠状位MRI扫描，扫描序列为快速自旋回波序列(FSE)T1WI及短反转时间反转恢复序列(STIR)T2WI。选取因其他疾病(非神经肌肉病)行下肢MRI检查的1例学龄前患儿作为对照。
2．影像分析：
由1位放射科医生与1位小儿神经科医生共同阅片，对臀大肌及大腿肌前群(缝匠肌、股四头肌即股直肌、股外侧肌、股中间肌和股内侧肌)，内侧群(大收肌、长收肌、短收肌、股薄肌)及后群(半膜肌、半腱肌、股二头肌)共13块肌肉的脂肪化及水肿程度进行主观评分，并在肌腹最大层面上观察肌肉的肥大和萎缩改变。根据Mercuri等[9]制定的评分标准，以肌肉在T1WI序列上受累范围和程度将肌肉脂肪化程度分为5级：0级(0分)为正常肌肉；1级(1分)为点状高信号病灶；2级(2分)为散在高信号病灶，小于肌肉最大截面积的30%；3级(3分)为散在融合高信号病灶，占肌肉最大截面积的30%～60%；4级(4分)为大片状融合高信号病灶，超过肌肉最大截面积的60%。
三、统计学处理
以Excel表格形式记录8例CMD患儿大腿MRI肌肉脂肪化评分，分为正常(0分)、轻度(1～2分)、中度(3分)及重度(4分)4个等级评价，并计算各患儿肌肉脂肪化评分总和，描述性分析CMD患儿各亚型臀大肌及大腿肌群的脂肪化表现。
结果
一、临床表现
8例患儿中男4例、女4例，检查时年龄2.2(0.9～4.8)岁，包括2例UCMD、1例RSMD1、1例L－CMD、1例MDC1C及3例MDC1A。8例CMD患儿均在出生时或半岁以内起病，表现为运动发育落后，抬头、端坐延迟，肌力、肌张力减低，腱反射减弱或消失，伴关节畸形，多表现为关节挛缩，病程呈缓慢进行性加重。8例患儿的临床表现见表1。
表1
8例CMD患儿的基本情况及临床表现
二、MRI表现
所有患儿双侧大腿肌肉MRI改变对称分布，臀大肌与大腿肌肉均有不同程度脂肪化，具体评分结果见表2。其中5例出现水肿，1例UCMD(例1)表现为缝匠肌、长收肌及股薄肌轻度水肿，1例MDC1C及3例MDC1A均表现为臀大肌及股四头肌轻度水肿；7例出现肌肉萎缩，均不存在肌肉肥大。1例RSMD1存在发育畸形，表现为半膜肌缺如。
表2
8例CMD患儿的臀大肌及大腿肌肉脂肪化评分结果(分)
CMD各亚型不同肌群脂肪化特点：(1)UCMD(例1、例2，检查时年龄分别为3.2岁和4.8岁)：表现为肌肉弥漫中重度脂肪化，单块肌肉脂肪化以肌肉周边为著，中间相对较轻，呈"三明治"征，而缝匠肌、长收肌、股薄肌相对受累较轻。(2)RSMD1(例3，检查时2.2岁)：表现为肌肉弥漫轻中度脂肪化，臀大肌为著，而长收肌、短收肌、股薄肌相对不受累。(3)L－CMD(例4，检查时3.6岁)：表现为肌肉弥漫轻度脂肪化，而股直肌、缝匠肌、股薄肌、半腱肌相对不受累。(4)MDC1C(例5，检查时2.0岁)表现为肌肉弥漫轻中重度脂肪化，臀大肌、大收肌为著，而长收肌、短收肌相对不受累。(5)MDC1A(例6、例7、例8，检查时年龄分别为0.9岁、1.8岁和4.8岁)表现为肌肉弥漫性轻中度脂肪化，臀大肌、股四头肌及大收肌为著，而长收肌、短收肌相对不受累。CMD各亚型臀大肌及大腿肌肉MRI表现见图1。
图1
先天性肌营养不良各亚型臀大肌及大腿肌肉MRI表现(T1WI序列) A、B(正常学龄前儿童)：双侧臀大肌及大腿肌肉无异常信号及容积改变；C、D(例2)：肌肉弥漫中重度脂肪化，单块肌肉呈"三明治"征，缝匠肌、长收肌、股薄肌相对受累轻；E、F(例3)：肌肉弥漫轻中度脂肪化伴萎缩，长收肌、股薄肌不受累，半膜肌缺如；G、H(例4)：肌肉弥漫轻度脂肪化伴萎缩，股直肌、缝匠肌、股薄肌、半腱肌不受累；I、J(例5)：肌肉弥漫轻中重度脂肪化伴萎缩，臀大肌、大收肌为著；K、L(例6)：肌肉弥漫轻中度脂肪化伴萎缩，臀大肌、股四头肌及大收肌为著
讨论
骨骼肌MRI通过观察肌肉的形态及信号改变，显示不同肌病的肌肉受累分布和严重程度，已成为诊断儿童肌肉病的重要检查方法[10]。肌营养不良以脂肪化改变为主要表现[11]，目前国外对CMD骨骼肌MRI表现的研究，也是分析其脂肪化受累特征。因此，本研究选择患儿大腿肌肉，重点分析T1WI序列上肌肉脂肪化特点，结合临床表现，进行描述性分析，以期为疾病诊断提供帮助。
本组8例CMD患儿均表现为婴儿早期出现肌张力低下、肌无力伴关节畸形，运动发育落后。MRI显示双侧大腿受累对称，臀大肌与大腿肌肉均有不同程度脂肪浸润，多伴肌肉萎缩，均无肌肉肥大。不同亚型之间在同一肌群脂肪化表现上，除1例L－CMD外，其他4种亚型有共同特点，即内侧群均以大收肌受累最明显；后群及股四头肌同组内各块肌肉，在同一个体上受累程度相同；缝匠肌受累程度不一，与股四头肌病变程度无明显关系。
在临床及肌肉MRI表现上，本组患儿虽然具有一些共同点，但在不同亚型间还是存在一定差异。(1)UCMD：本组2例患儿生后肌无力，肌张力低下，就诊时可独走，伴关节畸形，表现为近端关节挛缩、远端关节过度松弛。例1脊柱侧弯，例2脊柱强直，伴足底、手掌皮肤柔软等特点及瘢痕体质。国外研究认为本亚型MRI典型表现为大腿肌肉弥漫脂肪化，缝匠肌、长收肌、股薄肌相对受累轻微，单块肌肉脂肪化为边缘重中央轻，以股外侧肌明显，呈"三明治"征[12,13]，本组患儿具有以上特征。Bethlem肌病与UCMD为等位基因病，病情相对较轻，文献报道股外侧肌脂肪化显著，也表现为边缘重中央轻，并可见股直肌中央区信号改变，即"中央影子或逗号征"表现[13,14]。(2)RSMD1：本例患儿生后肌无力，哭声弱，喂养困难，就诊时可独走慢跑，偶摔跤，能扶上下楼梯，不会跳，无关节挛缩及脊柱强直。Mercuri等[6,13]发现SEPN1基因突变导致的RSMD1及微小轴空病均表现为选择性缝匠肌受累；Iannaccone和Castro[15]报道SEPN1基因相关CMD表现为缝匠肌、长收肌脂肪化明显，股薄肌不受累。本例患儿MRI显示股薄肌不受累，但无缝匠肌或大收肌选择性受累，不同于国外报道，也可能与患儿年龄小、病程早有关，需随访观察MRI变化。另外，本例患儿存在半膜肌缺如，目前未见RSMD1合并肌肉发育畸形报道，二者关系尚不清楚。(3)L－CMD：本例患儿婴儿早期出现肌无力，肌张力低，表现为"垂头征"，1.3岁走路，易摔跤，上楼费力，蹲起困难，伴脊柱前凸。此例L－CMD在肌肉受累模式上与其他亚型明显不同，表现为股直肌、缝匠肌、股薄肌与半腱肌选择性不受累。国外曾报道[13,16]LMNA基因相关肌病表现为半膜肌与股二头肌长头普遍受累，可伴不同程度股内侧肌、股外侧肌及股中间肌受累，部分有大收肌受累，而股直肌、缝匠肌及股薄肌很少受累。
由于α－抗肌萎缩相关糖蛋白病与MDC1A在临床表现及头颅MRI上具有特征性中枢神经系统受累，骨骼肌MRI一般不作为诊断的主要辅助手段，国外相关研究报道少。(1)MDC1C：本例患儿生后数月出现肌张力低下，肌无力，2岁仍不会站，智力正常，头颅MRI示脑结构未见明显异常。其肌肉MRI为肌肉弥漫脂肪化，臀大肌、大收肌中重度受累，而长收肌、短收肌不受累。(2)MDC1A：本组3例患儿表现为严重肌无力，肌张力低下，3岁左右最大运动能力仅为独坐，伴肌萎缩，关节无或轻度挛缩，面肌受累。头颅MRI均有典型脑白质异常信号，但智力正常。3例患儿肌肉MRI检查年龄不同，却具有完全相同受累模式及程度，均为长收肌、短收肌选择性不受累，与前例MDC1C相似；与之不同在于，3例MDC1A脂肪化以臀大肌、股四头肌及大收肌为著，均为中度受累。本研究提示这两组疾病可能存在其肌肉MRI受累特征，可以为肌肉病理活检取材部位、基因检测等诊断方法选择提供帮助。
分析8例患儿肌肉脂肪化评分总分，1例RSMD1总分最低，脂肪化最轻，其临床症状也最轻，但是臀大肌的脂肪化程度已与本组其他患儿相似；2例UCMD总分最高，脂肪化最重，但其临床肌无力程度并非最重。肌肉萎缩也是肌营养不良MRI的一个重要表现，本组患儿中7例出现肌萎缩，以MDCIA最重，临床上肌无力相对也最重。值得注意的是，2例UCMD脂肪化明显，但1例无萎缩表现，另1例仅轻度萎缩，是否为本病MRI特点有待进一步研究。由于本研究病例少，并受年龄等因素限制，对肌肉受累总分与临床表现严重程度相关性以及能否协助CMD各亚型诊断，尚无法进行分析。
骨骼肌MRI结合临床表现，有助于与其他肌营养不良鉴别。儿童期起病肌营养不良以Duchenne/Becker肌营养不良(DMD/BMD)最常见，DMD多于3～5岁起病，主要表现为进行性加重的四肢近端无力伴有腓肠肌肥大。研究发现臀大肌是其脂肪化最常见也是程度最重的部位[17]；大腿水平，最初以大收肌明显，多于6～7岁后进行性受累，而缝匠肌、长收肌、股薄肌和半腱肌脂肪化较轻[6]，呈"三叶草"征。BMD一般起病较晚，症状较轻。比较而言，CMD起病年龄小，早期即缓慢进行性加重，多伴萎缩，与DMD/BMD有差异。
骨骼肌MRI也能帮助与其他肌肉病鉴别。如先天性肌病，研究发现RYR1基因突变引起的中央轴空病表现为除股直肌外的股四头肌及缝匠肌、大收肌受累较明显[6,18]；NED基因突变所致的杆状体肌病重者有股直肌选择性受累[6,19]。婴儿脊髓性肌萎缩表现为大小腿肌肉严重萎缩伴显著皮下脂肪增厚。先天性肌无力综合征表现为半腱肌脂肪化及萎缩。炎症性肌病表现为肌肉弥漫性水肿改变，随病情进展出现肢体远端及肌腱连接区骨骼肌的脂肪化[11]。而肌糖原累积病、线粒体肌病、脂肪代谢障碍性肌病等代谢性肌病的肌肉MRI多无异常。
总之，CMD是一组罕见的遗传性神经肌肉病，临床及遗传异质性明显，骨骼肌MRI检查结合临床表现，可以为遗传、生化及肌肉病理等诊断方法的选择提供有效信息，有助于部分亚型的诊断。本研究初步发现了CMD患儿肌肉受累的一些影像学特点，再次肯定了骨骼肌MRI检查的价值。但是，目前国际上尚无本病骨骼肌MRI表现的系统研究，本研究的样本量也较少，8例患儿分属5种亚型，不能全面体现各类型的特点，另外缺少小腿及其他部位MRI表现。我国CMD患儿肌肉受累模式如何，有待在今后工作中对更多骨骼肌MRI表现进行分析总结。
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