Isaacs综合征是一种罕见的自发性连续性周围神经兴奋综合征，临床主要表现为肌肉颤搐、肌强直及肌阵挛，安静及睡眠时不消失。典型肌电图表现为持续性自发性运动单位放电。本病可并发于副肿瘤综合征（多数为胸腺瘤）或自身免疫性疾病，国外报道大约40％患者合并电压门控性钾离子通道（voltagegatedpotassiumchannel，VGKC）抗体阳性，约26％患者合并乙酰胆碱受体（anti-acetylcholinereceptor，AChR）抗体阳性。目前少见Isaacs综合征合并AChR抗体相关报道，现报道2例Isaacs综合征合并AChR抗体阳性患者的诊治过程，以期提高对Isaacs综合征的认识。
患者1男性，69岁，因“四肢肌肉跳动4年”于年9月入院。患者于4年前出现持续性四肢肌肉颤搐，以下肢为重，睡眠时不消失。伴发作性四肢肌强直、痛性痉挛及全身出汗，发作时不伴意识障碍、大小便失禁、凝视等。此后，四肢肌肉跳动及肌强直进行性加重并逐渐向近端和躯干发展，严重时可累及头颈部，表现为脸部肌肉僵硬及突然张开不能闭合，伴颈部疼痛。患者偶有站立不稳，无眩晕、黑蒙及摔倒史。患者于3年前口服卡马西平（mg，3次/d），症状明显缓解，但因药物不良反应停用，后长期口服丙戊酸钠（0mg，3次/d），症状稍改善。家族史（-）。体检：神清，言语流利，记忆力、理解力、判断力、定向力、计算力无异常，颅神经（-），双上肢肌力正常，双下肢肌力5一级，四肢肌张力正常，四肢肌肉颤搐，深浅感觉检查无异常，指鼻试验（+），闭目难立征（+），双侧病理反射未引出。肌电图示右侧腓肠肌外侧头可见自发性二联、三联或多联运动单位放电，提示颤搐电位（图1）。实验室检查：血常规、肝肾功能、甲状腺功能、血清肿瘤标志物、抗双链DNA抗体、抗核糖核蛋白（RNP）抗体、抗狼疮细胞（SM）抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、心磷脂、类风湿因子等未见异常。血尿检查未见金属中毒。抗核抗体1:00（++++）。血清AChR抗体3.12nmol/L（正常：0.50nmol/L）。血清检查抗y氨基丁酸B型（GABAB）受体抗体IgG为1:（++）。脑脊液检查：微量蛋白0.68g/L，有核细胞、IgG合成率等无异常。脑脊液抗GABAB受体抗体IgG为1:1（+）。血清及脑脊液接触蛋白相关蛋白-2（Caspr2）抗体、富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI1）抗体、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体（AMPA1R）抗体、及抗谷氨酸脱羧酶抗体、浦肯野细胞胞质抗体2型、抗神经核抗体3型、抗Hu、Ri、Yo、Ma、amphiphysin抗体均呈阴性。脑电图未见异常。胸部CT薄层增强扫描：左肺上叶尖后段肿块影，周围小结节，双肺门及纵膈淋巴结肿大。全腹部CT增强扫描：左肾上腺结节，提示转移瘤可能。头部磁敏感普通扫描+头部核磁三维普通扫描未见明显异常。PET肿瘤全身断层显像：全身多发性转移癌（左肺上叶，左肾上腺，纵隔淋巴结，左肺门淋巴结和腹膜后主动脉周围淋巴结）。左上肺行经皮穿刺肺活检术，病理活检提示恶性肿瘤，进一步免疫组化染色提示细胞角蛋白（cytokeratin，CK）灶性（+），CK散在（+），波形蛋白（vimentin，Vim）（+），Ki-67阳性细胞数50％，倾向肉瘤样癌。患者拒绝进一步诊治。
患者2女性，42岁，因“四肢肌肉跳动3个月”于年4月入院。患者3个月前无明显诱因出现发作性四肢肌肉颤搐，每日多次发作，每次持续数分钟至几十分钟不等，以双下肢为重，安静及睡眠时不消失，发作时不伴意识障碍、大小便失禁、凝视等。家族史（-）。体检：神清，言语流利，记忆力、理解力、判断力、定向力、计算力无异常。四肢肌张力正常，四肢肌力5级，深浅感觉检查无异常，共济失调（-），双侧病理反射未引出。肌电图可见右侧指总伸肌持续性自发性三联和多联运动单位放电，提示颤搐电位（图2）。实验室检查：常规、肝肾功能、甲状腺功能、红细胞沉降率、肿瘤标志物、免疫学指标、血清肌酸激酶未见异常，病原微生物检查包括弓形虫、风疹病毒、单疱病毒、巨细胞病毒IgM均阴性。血清AChR抗体1.19nmol/L，血清和脑脊液Caspr2抗体、LGl1抗体、GABAB受体抗体、NMDAR抗体、AMPA1R抗体、抗二肽基肽酶6（DPPX）抗体、抗IgLON家族成员5（IgLON5）抗体均呈阴性。头颅MRI三维增强扫描未见明显异常。胸部CT检查示双肺多发斑片状条索影，多系炎症病变。腹部及妇科超声、PET/CT及脑电图未见明显异常。予丙戊酸钠（mg，2次/d）、卡马西平（mg，2次/d），左乙拉西坦（mg，2次/d），静脉注射免疫球蛋白（IVIg）（30g，1次/d，连续5d）及甲泼尼龙琥珀酸钠（1g，1次/d，连续5d）冲击治疗，上述治疗后四肢肌肉颤搐仍存在，但较前改善。出院后继续口服丙戊酸钠（mg，2次/d）、卡马西平（mg，2次/d）、左乙拉西坦（mg，2次/d）及强的松片（60mg，1次/d），强的松片逐渐减量至停药（每周减5mg），4个月后门诊随访，诉四肢偶有肌肉跳动，较前明显减轻。
讨论
Isaacs综合征于由Isaacs首次详细描述。该病有其独特的临床和肌电图特征；临床主要表现为肌颤搐、肌强直及肌阵挛，安静及睡眠时不消失，可累及颜面和躯干肌，严重者为全身性，部分患者可有多汗。典型肌电图呈自发持续性二联、三联或多联的运动单位放电活动，表现为强直性放电（-Hz）和（或）颤搐电位（60Hz）。部分也可见到纤颤、束颤电位，轴索损害、F波异常少见。部分Isaacs综合征患者可合并肿瘤，以胸腺瘤（伴或不伴有重症肌无力）多见，小细胞肺癌、淋巴瘤、浆细胞瘤、卵巢癌等也有报道。抗癫痫药物和免疫抑制剂通常可以缓解大部分患者的临床症状。本文2例患者依据临床表现和肌电图改变均符合神经性肌强直诊断。目前认为Isaacs综合征少数为遗传性，但绝大多数系获得性，获得性以免疫性因素为主。文献报道，多数获得性神经性肌强直患者血清中可检测到VGKC抗体，少数患者中检测到AChR抗体，极少数患者存在抗Hu抗体。尽管目前有学者认为Isaacs综合征可能是一种由抗VGKC抗体介导的自身免疫性疾病，但大部分患者未检测出相关抗体，因此，其他抗体介导该病发生是必然的，对抗体谱的进一步认识对临床诊断Isaacs综合征很有裨益。
目前国外已有Isaacs综合征合并AChR抗体阳性的报道。文献报道lsaacs综合征中检测到AChR抗体阳性患者中绝大部分都与重症肌无力和（或）胸腺瘤相伴（表1），然而，本文2例患者血清中虽均检测到AChR抗体阳性，但临床及肌电图表现均不符合重症肌无力，且均没有发现胸腺瘤。关于Isaacs综合征合并AChR抗体阳性的意义目前尚未明确。目前学界认为AChR抗体在Isaacs综合征中可能的意义有：（1）AChR抗体可能介导Isaacs综合征的发生。Vernino和Lennon指出在Isaacs综合征患者中检测到的AChR抗体均为神经节型，未发现骨骼肌型AChR抗体。Halbach等推测AChR抗体作用于AChR后可能通过改变ACbR构象，延长离子通道的开放时间或增加受体对乙酰胆碱的敏感性，从而引起周围神经兴奋性增加。（2）Isaacs综合征虽合并AChR抗体阳性，但AChR抗体可能不引起Isaacs综合征的发生，而是合并其他介导该病的抗体。例如本文中例1，该患者同时在血清中检测到AChR抗体和抗GABAB受体抗体阳性。Magnaghi等报道了GABAB受体分布于Schwann细胞，研究表明GABA作用于GABAB受体介导对乙酰胆碱释放的抑制作用，反之，GABAB受体抗体可导致乙酰胆碱释放增加从而引起周围神经兴奋性增加。大部分Isaacs综合征未检测出相关抗体，也许抗神经元抗体谱系的发现与扩展可为Isaacs综合征提供更多的诊断标志物。
本文中患者1合并肉瘤样癌，抗GABAB受体抗体阳性，且抗核抗体1:00（++++）。瘤样癌是一种非常罕见的具有高度侵袭性的恶性肿瘤。目前笔者仅检索到6例合并副肿瘤综合征及自身免疫性抗体的报道，其中包括1例僵人综合征和1例抗Hu抗体，文献汇总见表2；而Isaacs综合征、抗GABAB受体抗体及AChR抗体笔者未见在肉瘤样癌中报道。虽然该患者抗核抗体明显增高，但其他血清免疫指标无明显异常。且临床表现不符合结缔组织病。研究表明，正常人及恶性肿瘤患者中抗核抗体也可明显增高。
总之，Isaacs综合征合并血清AChR抗体阳性尚属罕见，应引起临床重视，并且Isaacs综合征可能合并其他少见的自身免疫性抗体及恶性肿瘤，应重视对Isaacs综合征抗体及肿瘤的筛查。
中华神经医学杂志年6月第18卷第6期
作者：林静芳赵璧周东洪桢（医院神经内科）
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