Morvan综合征是一种由电压门控钾通道（voltage-gatedpotassiumchannel，VGKC）相关蛋白抗体所介导的自身免疫性疾病，以中枢神经系统功能受累、周围神经兴奋性增高及自主神经功能障碍为主要临床特点，包括癫痫、睡眠障碍、肌颤搐，多汗和血压波动等症状。目前，认为接触蛋白相关样蛋白2（contactin-associatedprotein2，CASPR2）和富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-richgliomainactivated1，LGI1）等VGKC相关蛋白是Morvan综合征的直接靶抗原。已报道的相关抗体为CASPR2、LGI1及contactin-2抗体，其中前两种抗体检出率较高，且不乏抗体双阳性患者。该类疾病罕见，中老年男性多发，常因起始症状不典型或病程迁延造成误诊。文中报道经治的1例CASPR2/LGI1抗体双阳性女性病例，从临床表现、电生理和影像学等角度总结分析，并结合文献复习进行讨论，以提高临床医生对Morvan综合征的认识。
1病例资料1.1病史患者住院号：×××，女性，41岁，浙江省人。因“进行性四肢疼痛伴明显肉跳1个月”于年11月30日入住医院（我院）神经科。
1.2现病史患者年10月27日在过量运动后，逐渐出现以双下肢近端为主的肌肉酸痛及皮肤灼热感，后酸痛逐渐转为抽痛，范围扩大至双小腿后部和双上肢近端，出现膝关节刀割样痛，疼痛进行性加重至难以忍受，并在上述部位出现明显肌肉跳动，用力及热敷后加重，入睡后家人仍可见患者肌肉跳动。自年11月起，患者有明显出汗、烦躁和心悸表现，无明显诱因下血压时有升高，最高可达/mmHg（1mmHg=0.kPa），不需服用降压药可自行降至正常。在病程中无幻觉、思维混乱和记忆力明显下降等表现，但主诉发病后有入睡困难，偶有梦吃和躁动不安，二便正常，体重无明显下降。
1.3既往史否认高血压病和糖尿病病史；有双侧甲状腺多发结节；曾行心超发现主动脉瓣下狭窄（隔膜型），主动脉瓣病变伴轻度反流，室间隔增厚，左室舒张功能减退，二尖瓣、三尖瓣、肺动脉瓣轻度反流。否认手术外伤史、传染病史、输血史、药物过敏史。
1.4个人史和家族史出生于原籍。否认疫水疫区及有毒有害物接触史，否认烟酒史及治游史。否认直系或其他亲属有类似病史，否认父母近亲婚配。
1.5一般体格检查神志清楚，对答切题，发育正常，中等体型，自动体位，查体合作。全身皮肤、黏膜无黄染，无皮下出血点或皮疹，全身浅表淋巴结无肿大。颈软，颈静脉无怒张，气管居中，甲状腺无肿大。心肺未闻及异常。腹平软，肝、脾肋下未触及，无压痛及反跳痛。脊柱及四肢关节无畸形，双下肢无水肿。
1.6神经系统检查神志清，精神好，粗测高级精神活动正常。无嗅觉减退或消失。双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，直接和间接对光反射灵敏。眼球各向运动可，无眼震。双侧额纹、鼻唇沟对称。双侧面部痛温觉对称无异常，咀嚼肌力可，下颌不偏，双侧下颌反射正常，角膜反射存在。双耳Rinne试验阳性，气导大于骨导，Weber试验两侧听音相等。构音清晰，腭垂居中，双侧软腭上提对称，咽反射正常。转头耸肩肌力5级。伸舌居中。颈软，无抵抗，四肢肌力5级，无明显肌肉萎缩，肌张力无明显增减，双上肢腱反射对称（++），双侧膝反射、踝反射减弱均（+），双侧Hoffmann征、巴氏征均（-）。深、浅感觉和复合感觉对称正常。布氏征、克氏征均（-）。双手轮替试验、指鼻试验、跟膝胫试验佳，闭目难立征均（-），步态正常。双侧小腿后肌群可见持续性“肉跳”，沿肌束长轴扩布。简易智能状态检查（Mini-mentalStateExamination，MMSE）量表得分30/30，蒙特利尔认知评估基础量表中文版（MontrealCognitiveAssessment-Basic，MoCA-B）得分27/30分（大专学历）。
1.7实验室检查根据欧盟试剂盒（Euroimmun，Germany，FAd-1）说明书采用细胞转染免疫荧光法（cellbasedtransfectionimmunofluorescenceassay，CBA）检测血清中抗LGI1、CASPR2、NMDAR、GABABR及AMPAR抗体，结果提示CASPR2抗体（++），LGI1抗体（++），见图1。①血常规、肝功能、肾功能均正常。②甲状腺球蛋白抗体U·mL-1（参考值：60U·mL-1）；甲状腺过氧化物酶抗体U·mL-1（参考值：60U·mL-1）余甲状腺功能指标均正常。③入院时血钠mmol·L-1，入院后血钠波动于~mmol·L-1（参考值：-mmol·L-1），余电解质指标基本正常。④空腹血糖（干式法）5.3mmol·L-1（参考值：4.1-5.9mmol·L-1）；糖化血红蛋白5.4%（参考值：4.0%-6.0%）。⑤凝血功能：国际标准化比率0.95（参考值：0.92-1.15），凝血酶原时间11.4s（参考值：11.1-13.7s），部分凝血活酶时间28.5s（参考值：20.3-32.3s），纤维蛋白原定量2.3g·L-1（参考值：1.8-3.5g·L-1），凝血酶时间16.8s（参考值：14.0-21.0s），纤维蛋白原降解产物0.8μg·mL.（参考值：5.0μg·mL-1），D-二聚体0.32FEUmg·L-1（参考值：≤0.55FEUmg·L-1）。OC反应蛋白3.03nmg·L-1（参考值：8.20mg·L-1）。⑦抗核抗体（+）[参考值：（-）]，滴度1：（参考值：1：）；ENA抗体、Sm、SS-A、Ro-52、SS-B、Scl-70、PM-Sel、Jo-1、着丝点蛋白B、PCNA、dsDNA、核小体、组蛋白、核糖体P蛋白、线粒体（M2）、cANCA、pANCA均（-），PR3-ANCA2.1RU·mL-1（参考值：0-20.0RU·ml-1），MPO2RU·mL-1（参考值：0-20.0RU·mL-1）。⑧肿瘤标志物均正常。
1.8影像学检查胸部CT平扫未见明显异常。甲状腺B超示双侧甲状腺多发结节，分期TI-RAD4B。头颅MRI平扫提示两侧额顶叶、半卵圆区可见多发点状长T1长T2信号灶，Flair呈高信号，DWI未见明显异常高信号。双侧边缘脑叶未见异常信号（图2）。
1.9电生理检查针极肌电图检查下肢腓内肌、股内肌示肌颤搐电位（表1，图3A）；运动、感觉神经传导速度及波幅正常范围。运动神经F波潜伏期正常或未引出。胫神经H反射未引出。常规脑电图检查示：双侧较多散在和阵发性日波、尖波、尖慢波、多棘慢波（图3B）。
1.10病史小结①患者女性，41岁，亚急性病程；②以四肢肌肉疼痛伴肉跳起病，进行性加重，病程中出现睡眠障碍、烦躁、多汗、心悸、血压波动；③体格检查：双小腿后群肌肉沿肌束长轴持续性跳动，睡眠时亦存在，双下肢腱反射减弱；④辅助检查：针极肌电图发现肌颤搐放电，脑电图示双侧散在异常放电，头颅MRI平扫发现半卵圆区多发白质病灶，血清CASPR2/LGI1抗体双阳性。
2诊断2.1定位诊断患者因肉跳伴疼痛就诊；体格检查可见小腿后群肌肉沿肌束长轴持续性跳动，提示患者存在周围神经高兴奋性；病程中出现睡眠障碍、躁动，提示中枢神经系统可能受累；多汗、心悸、血压波动等症状提示自主神经功能障碍；肌电图检查提示有肌颤搐电位；脑电图提示有异常放电；结合患者临床和亚临床发现，综合定位于周围神经及中枢神经系统。
2.2定性诊断患者亚急性起病，临床核心症状为肌颤搐、睡眠障碍和自主神经受累表现，针极肌电图提示肌颤搐电位，脑电图有明显异常。经过文献复习，本病例符合Morvan综合征诊断标准，即同时合并中枢神经系统皮质功能受累、周围神经兴奋性增高及自主神经功能障碍。但也有不典型之处，如无幻觉、癫痛、认知功能下降等常见中枢神经系统受累表现，头颅MRI未见边缘脑叶异常信号。进一步检测患者血清CASPR2/LGI1抗体呈双阳性，诊断得以明确。
3治疗与转归患者入院确诊后先予囗服醋酸泼尼松片30mg，qd;奥卡西平mg，bid；苯妥英钠mg，bid；氯硝西泮1mg，qn治疗。患者自觉症状无改善，仍有四肢肌肉颤搐伴僵硬疼痛感，夜间入睡困难加重，梦吃明显，偶有醒后意识模糊、烦躁不安。之后甲泼尼龙（加量至80mg，qd，静脉滴注）联合奥卡西平（mg，bid）、苯妥英钠（mg，qd）、氯硝西泮（2mg，qn）、巴氯芬（5mg，tid）囗服治疗，患者诉症状较前轻微改善，四肢肌肉疼痛仍明显。再次调整治疗方案：甲泼尼龙（mg，qd，静脉滴注冲击治疗，后慢减至口服）联合奥卡西平（mg，tid）、苯妥英钠（mg，qd）、氯硝西泮（2mg，qn）和巴氯芬（5mg，tid）囗服治疗。随后患者症状逐渐减轻，但出现低钠血症，最低为mmol·L-1，予以高渗氯化钠盐水缓慢静脉滴注，血钠恢复至正常水平。
出院时患者四肢肌肉颤搐消失，无疼痛僵硬感，睡眠较好，无明显心悸、多汗等表现。出院后患者出现全身大范围皮疹、恶心、呕吐和头晕，至急诊行电解质检测提示重度低钠血症（mmol·L-1），考虑为奥卡西平不良反应。停用奥卡西平并予以对症治疗后皮疹消退，血钠逐渐恢复正常。因患者其余症状无反复，睡眠尚可，遂停用苯妥英钠、氯硝西泮及巴氯芬，醋酸泼尼松6个月内缓慢减停，随访患者症状控制良好。
4讨论本病例为罕见的CASPR2/LGI1抗体双阳性的41岁女性Morvan综合征患者，Morvan综合征于年由法国AugustinMorvan医生提出并命名，中老年男性多发（男性患者占93%），常以亚急性或慢性起病。现代诊断标准包括：①中枢神经系统皮质功能受累：癫痛、认知功能受损、睡眠障碍、躁动、幻视；②周围神经高兴奋性：束颤、神经性肌强直、肌颤搐；③自主神经功能障碍：心率/血压波动明显、二便异常、汗液分泌显著增多、皮肤温度异常。上述3方面皆符合方能诊断。本病例同时具备上述3方面特点，因而临床诊断明确。
Morvan综合征的其他常见临床表现包括：低钠血症、神经性疼痛、体重减轻、小脑性共济失调，部分患者可合并肿瘤。Morvan综合征最为常见的致病抗体为CASPR2和LGI1，在Irani等的研究中，两种抗体在Morvan综合征患者中的阳性率分别为77.8%和66.7%，而contactin-2抗体的阳性率仅为11.1%。对于抗体阴性的患者，推测可能与目前抗体检测方法的灵敏度不足或存在其他未知VGKC复合物相关抗体有关。
CASPR2为分布在中枢神经系统及周围神经系统有髓纤维近节旁区细胞黏附因子，其与contactin-2形成功能复合体，促进VGKC在上述部位的募集，从而发挥避免神经元重复放电，稳定胞膜静息电位的作用，CASPR2抗体通过与CASPR2胞外段结合，阻断功能复合体的形成，影响VGKC在有髓纤维近节旁区的募集，从而易化细胞膜去极化，引起重复放电。
LGI1是一种神经元分泌蛋白，主要分布在中枢神经系统海马及颞叶皮质，通过连接ADAM23与ADAM22促进突触前膜VGKC向突触后膜抑制信号的传导，LGI1抗体可通过干扰与ADAM的结合，影响神经元抑制信号的突触传递，最终引起神经元兴奋性增高。
CASPR2和LGI1两种抗体皆为VGKC复合物相关抗体，在人群中年检出率较低（CASPR2抗体：0.3/0000；LGI1抗体：1/0000），临床表型重叠较多。Morvan综合征患者中，抗体双阳性的比例不在少数（56%），提示VGKC复合物为两者共同的功能效应器。本病例CASPR2/LGI1抗体双阳性，其临床特点基本与表2文献报道的临床特点类似。
本病例虽然无明显认知功能下降和癫痫发作，但病程中有睡眠障碍及躁动现象，常规脑电图发现双侧散在异常放电，提示大脑皮质有亚临床损害。患者虽然血清LGI1抗体阳性，但头颅MRI未见边缘脑叶的异常信号，仅在双侧额顶叶、半卵圆区发现多发点状病灶，呈长T1长T2信号，Flair高信号，DWI未见明显弥散受限。
本病例为41岁中年女性，血糖血脂正常，既往无烟酒史和高血压病病史，不足以解释其颅内白质异常信号。既往文献中虽无CASPR2或LGI1抗体阳性病例合并脑白质病灶的相关报道，但有报道表明LGI1抗体阳性患者可合并脱髓鞘性多发周围神经病，且免疫抑制剂治疗有效；而CASPR2作为近节旁区重要结构蛋白，亦被证明在中枢神经系统脱髓鞘及髓鞘再生过程中起到重要作用，故不完全排除该患者颅内多发白质异常信号与CASPR2和（或）LGI1抗体相关，有待更多病例的影像学研究予以明确。
除上述3项核心症状外，本病例有明显的神经性疼痛症状，以往报道有62%的患者合并该表现。有研究显示，神经性疼痛症状与周围神经小纤维功能及结构受累相关：CASPR2抗体引起感觉神经小纤维近节旁区VGKC的表达下调，导致痛觉传导神经高兴奋性，从而产生神经性疼痛。因此，Morvan综合征所致神经性疼痛在止痛对症治疗无效时可尝试免疫抑制剂治疗，或可达到临床完全缓解。本病例经激素冲击（甲泼尼龙mg，qd）与口服奥卡西平（mg，tid）等治疗后疼痛消失，停用奥卡西平后亦无症状反复，提示糖皮质激素在缓解神经性疼痛中有重要作用。
低钠血症是Morvan综合征中少见的症状，Irani等的回顾性队列研究中，有7例LGI1抗体阳性（5例合并CASPR2双阳性，2例LGI1抗体单阳性）的患者在病程中出现低钠血症，其中5例被证实继发于抗利尿激素分泌失调综合征（syndromeofinappropriateantidiuretichormonesecretion，SIADH）。研究发现，含有LGI1抗体的血清能与分泌抗利尿激素（antidiuretichormone，ADH）的下丘脑室旁核神经元能特异性结合，提示LGI1抗体的存在与SIADH密切相关。单CASPR2抗体阳性的患者也可出现低钠血症，但较为少见，目前发病机制尚不明确。
本例患者在初次入院时症状明显，但血钠水平正常，随着奥卡西平的加量，血钠水平逐渐降低，而其他相关症状当时已基本控制，停用奥卡西平后血钠逐步恢复正常。由此可见本病例的低钠血症主要由奥卡西平不良反应所致。因此，当治疗Morvan综合征等本身易导致低钠血症的疾病时，需慎用奥卡西平并监测血钠水平，必要时可选用其他对症治疗药物替代。
Morvan综合征患者常合并肿瘤，相较于LGI1，肿瘤在CASPR2抗体单阳性的患者中更为常见，而在CASPR2/LGI1抗体双阳性的病例中合并肿瘤的概率将进一步提高。据报道，38%-56%的患者可合并胸腺瘤，其他相关肿瘤有肺腺癌、肺玻璃样变肉芽肿、乙状结肠癌、前列腺腺癌、扁桃体肿瘤、胰腺肿瘤。至今没有Morvan综合征合并甲状腺肿瘤的相关报道，本病例未发现明确肿瘤证据，但需进一步随访。
大部分无合并恶性肿瘤的Morvan综合征患者对免疫治疗反应较好。CASPR2及LGI1抗体主要为IgG4型，少数合并IgG1型。IgG4型抗体与其他3类抗体不同，其分子铰链区较短，与Fcy受体亲和力较弱，不通过激活补体发挥免疫作用。丙种球蛋白对IgG4型抗体介导的自身免疫病疗效欠佳。然而有研究表明部分Morvan综合征患者对静脉注射丙种球蛋白有较好反应，在CASPR2或LGI1抗体阳性患者的脑活检病理中存在补体激活现象，提示患者体内的IgG1型和IgG4型的比例可能对治疗策略有指导意义。本病例经过大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗和钠通道阻滞剂治疗后症状消失，达到临床完全缓解。
综上所述，对于临床上出现肌肉疼痛伴跳动、睡眠障碍、癫痫和自主神经功能障碍的患者，需考虑Morvan综合征的可能，进一步完善血清CASPR2及LGI1抗体可明确诊断，同时需筛查胸腺瘤等可能合并的肿瘤并随访。治疗期间需对症与对因治疗相结合，警惕低钠血症等常见并发症的发生。
中国临床神经科学年6月第27卷第3期
作者：孙健朱雯华罗苏珊乔凯卢家红赵重波（医院神经内科）
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