GPCR简介
G蛋白偶联受体（GPCR）构成人类基因组中最大的膜蛋白家族，有多名成员。所有GPCR都具有共同的结构，其特征在于七个跨膜（7TM）结构域，，但它们具有不同的生理作用并且可以通过各种刺激被激活，如光子，离子，神经递质和激素。根据“GRAFS”分类系统，GPCR可分为五个家族：谷氨酸，视紫红质，粘附，卷曲/味2和分泌素，而视紫红质样受体也称为A类，分泌素为B类和谷氨酸作为C类。GPCR是所有已批准药物的30％以上的靶标，并且它们仍然是用于药物发现的最成功和最有希望的靶蛋白类别。
作为膜蛋白，GPCR负责将细胞外信号转移至胞质溶胶。如其名称所示，GPCR偶联G蛋白，其结合并水解鸟苷5-三磷酸（GTP）以介导下游信号传导。与GPCR相关的G蛋白是异源三聚体，由三个亚基组成：Gα，Gβ和Gγ。Gα蛋白被进一步分成四个主要亚组：Gαs,Gαi/o,Gαq/11和Gα12/13。根据特定GPCR偶联的G蛋白的类型，受体活化可激活第二信使，例如肌醇三磷酸（IP3）、甘油二脂（DAG）或环腺苷酸（cAMP）。
除了经典的G蛋白信号传递途径，目前GPCR公认的信号传导途径还有β-arrestin依赖性的信号传导途径。在GPCR活化后，称为G蛋白偶联受体激酶（GRK）的蛋白激酶家族将G蛋白释放后的胞内结构域磷酸化。磷酸化的GPCR将募集β-arrestin蛋白，其介导GPCR信号传导的脱敏和GPCR的内吞，并因此用于“关闭”信号传导，导致G蛋白依赖性GPCR信号传导的负反馈。β-Arrestins还与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激活有关，例如细胞外信号调节激酶1和2（ERK1/2）。
GPCR偏向配体总览传统的受体-配体作用模式认为,配体与受体结合后能够平衡作用于下游的多种信号通路。但在毒蕈碱样胆碱受体激动剂的实验研究过程中发现,某些配体可以诱导受体选择性结合特异的G蛋白亚基,使胞内信号偏向众多下游通路中的某一通路传导,这一现象被称为“信号偏向性”,并把该类具有功能选择性的配体称为“偏向性配体”。对这一现象的日益了解为GPCR信号传导研究以及GPCR靶向药物发现开辟了一个新时代。现在已经通过在各种药理学测定中评估配体功效而不是仅仅从经典的G蛋白依赖性测定中发现偏向配体。随之而来的，人们开发和发展出了检测和定量给定GPCR配体的偏向性质的方法。在过去十年中，已经发现并开发了许多GPCR的G蛋白偏向和β-抑制蛋白偏向配体。这里我们总结了A，B和C类中约30种不同GPCR的偏向配体发现的最新进展，许多偏向性配体已经在临床前动物模型或临床试验中表现出了独特的治疗优势。
A类GPCR偏向配体视紫红质样或A类是最大的GPCR家族，约占所有GPCR的85％，包括许多药物靶标以及嗅觉和孤儿受体。许多A类GPCR如胺能受体和嘌呤能受体都是经过充分验证的药物靶标，许多新兴靶标的可药性正在临床前研究和临床试验中用候选药物进行探索。
β肾上腺素能受体（βARs）
βARs可以被细分为三个亚型：β1AR，β2AR，β3AR，所有这些都已经是被公认的药物靶点。以前鉴定的βAR配体具有共同的结构特征，因为它们都含有儿茶酚胺骨架，如去甲肾上腺素（1）和异丙肾上腺素（2）。Drake等人的研究表明，3个儿茶酚胺衍生物乙基去甲肾上腺素（3），乙基异丙肾上腺素（4），和?-cyclopentylbutanepherine（CPB，5）（5）在β2AR上表现出明显的偏向β-arrestin的信号途径。这些化合物与化合物1和2之间的结构比较清楚地表明，偏向配体具有对β-arrestin募集活性至关重要的共同结构特征，后者是儿茶酚胺α-碳上的乙基取代基。
血管紧张素II1型受体（AT1R）
AT1R是主要的血压调节受体，并且作为AT1R拮抗剂的血管紧张素受体阻滞剂（ARB）是广泛用于治疗高血压的药物。通过对血管紧张素II（AngII）的序列修饰，Trevena的科学家发现肽SII（13）是AT1R的第一个β-arrestin偏向的激动剂，其通过用肌氨酸取代Asp1，用异亮氨酸取代Tyr4和Phe8设计而成。SII与AT1R具有中等的亲和力（KD=nM），亲和力比血管紧张素II（KD=1.6nM）低了倍，其与血管紧张素Ⅱ竞争性的结合AT1R。SII与AT1R结合后，不会诱导G蛋白的信号传导，而会引起β-arrestin的募集和受体的内吞，并通过β-arrestin激活MAPK下游信号通路。为了增强SII的亲和力，试验人员设计了一系列新的AngII类似物，其中肽TRV（14）和TRV（15）显示出对AT1R亲和力的明显改善。TRV和TRV选择性诱导人AT1R的β-arrestin2募集（EC50分别为44nM和17nM），同时拮抗AngII激活G蛋白信号传导。大鼠的体内研究表明，与平衡的AT1R拮抗剂不同，平衡的AT1R拮抗剂在降低血压的同时也降低心脏功能，而TRV可增加心脏功能并保持心脏搏动量。这些结果支持β-arrestin偏向的AT1R激动剂的开发，用于治疗高血压和心力衰竭，这将提供超过现有ARB药物的心脏益处。TRV已进入临床评估治疗急性心力衰竭（AHF）;然而，在IIb期试验（BLAST-AHF）中，它没有给患者带来任何益处而不能达到其主要或次要终点。事后分析显示TRV的表现取决于收缩压的不同，后续可能会缩小到亚组从而获得阳性数据。
阿片类受体
阿片受体在疼痛管理，药物滥用/成瘾和情绪障碍中起着关键作用。有四种主要亚型：δ阿片受体（DOR），κ阿片受体（KOR），μ阿片受体（MOR）和nociceptin受体（NOPR）。MOR是阿片类药物发挥镇痛作用的主要途径。研究表明，阿片类药物诱导的镇痛作用是通过MOR的Gi/o信号传导的，而副作用，如呼吸抑制和便秘，则可能是通过β-arrestin的信号通路传导来赋予。这样，通过选择性激活与受体偶联的下游途径，可以只获取药物的治疗作用，而将不良反应抛开。Trevena筛选了其内部化合物文库并鉴定了化合物16作为新型MOR激动剂。化合物16显示对MORG蛋白信号传导的亚微摩尔活性（pEC50=6.3）和较低的β-arrestin的募集活性（Emax=32％，吗啡为％）。进一步的优化筛选得到了化合物17，具有更高G蛋白活性和更低的β-arrestin的募集活性，然而，它会导致心律失常的潜在风险(hERGIC50=2.3μM)。进一步针对噻吩部分的SAR研究获得了化合物TRV（18），其显示出对G蛋白依赖性信号传导的偏向性，但具有更低的hERG抑制（IC50=6.2μM）。在动物模型中，与吗啡相比，化合物TRV显示出有效的镇痛作用，但是减少了呼吸抑制和便秘。这些结果表明，TRV或其他G蛋白偏向的MOR激动剂可能作为有效的镇痛药起作用，但副作用小于现有的非偏向MOR激动剂如吗啡。TRV（也称为奥瑞尼定，OLINVO）已经完成了治疗中度至重度急性疼痛的3期临床试验，目前正在等待美国食品和药物管理局（FDA）的批准。如果成功，TRV将成为市场上同类产品中的第一款。
多巴胺受体
多巴胺受体包含五种亚型，其可分为两个亚家族，D1样（D1和D5）和D2样（D2，D3和D4）受体。D2受体（D2R）是神经系统疾病中最重要的药物靶点之一，是治疗帕金森病，精神分裂症和其他情感障碍的药物的主要靶点之一。精神分裂症的治疗传统上涉及典型的抗精神病药，其阻断D2R作为拮抗剂或反向激动剂的功能。然而，新一代抗精神病药靶向D2R作为部分激动剂，代表药物为阿立哌唑（45）。虽然这些药物已成为精神分裂症治疗的基础，但它们中的大多数要么不如预期有效，要么具有不良副作用，包括迟发性运动障碍，这是由于长期使用典型抗精神病药引起的不可逆运动障碍。
因此，在阿立哌唑的骨架的基础上，人们开始探索具有偏向性的D2R激动剂，并且描述了它们作为动物模型中潜在抗精神病药的作用。如发现的化合物UNC（46），UNC（47），和UNC（48），它们被证明是D2R的高亲和力β-arrestin偏向配体。在精神病的动物模型中，化合物UNC和UNC显示出对苯丙胺（AMPH）和苯环利定（PCP）刺激的过度运动的有效抑制，其在β-arrestin2敲除小鼠中减弱或完全消除。这些结果表明，D2R的β-arrestin信号传导是这些化合物的抗精神病功效的重要贡献者。这些β-arrestin偏向的D2R配体UNC和UNC也减少了PCP治疗或NR1敲低性低谷氨酸能小鼠的精神分裂症样行为，且诱导了比典型的抗精神病药物和D2R拮抗剂氟哌啶醇更低水平的强直性昏厥。
5-羟色胺受体
5-羟色胺受体（也称为5-HT受体）是多种药物的靶标，包括许多抗抑郁药，抗精神病药和减食欲药。所有5-羟色胺受体都是GPCR，除了5-HT3受体，它是配体门控离子通道。就信号传导偏向性而言，5-HT2A/2C受体是最早报道功能选择性配体的GPCR之一，然而，关于特定下游信号传导途径（例如，G蛋白与β-arrestin）的偏向性研究最近才有所探究。
麦角胺（79）是一种具有抗偏头痛特性的天然麦角灵生物碱，是许多5-羟色胺受体的激动剂。与大多数麦角林一样，例如迷幻剂麦角酸二乙胺（LSD），麦角胺也报道在5-HT2B受体上具有β-arrestin的偏向性。与麦角胺共结晶的5-HT2B受体和5-HT1B受体的结构分别揭示了这些受体的β-arrestin偏向和无偏“活性”状态。这些研究为偏向信号提供了第一个结构特征，这反过来将指导其他GPCR的偏向配体的合理设计。随着更多偏向的GPCR配体的发现，将来预期会有更多具有与受体结合的偏向配体的晶体结构。
组胺受体
组胺是一种神经递质，通过与四种类型的G蛋白偶联的组胺受体（H1R-H4R）结合而在细胞中发挥生理作用，这些受体在各种细胞类型中差异表达。例如，H2R主要参与胃酸生成，并且是治疗胃酸相关病症的经典药理学靶标。关于配体偏向性质，对常用的H2R阻断剂法莫替丁的回顾性研究已经证明，尽管在cAMP测定中是反向激动剂，但法莫替丁模拟了组胺对受体脱敏和内化的效果。这得到了以下结论：对于许多已知在常规G蛋白测定中被表征为拮抗剂或反向激动剂的已知GPCR配体，它们可以具有受β-arrestin介导的受体脱敏和内化的积极功效。
组胺受体的另一种亚型H4R代表了诸如气道炎症，炎性肠病和特应性皮炎等病理学的有希望的治疗靶标。最近，已经报道了对许多H4R拮抗剂的偏向信号传导的比较研究。化合物JNJ-（86），其最初被鉴定为H4R的选择性拮抗剂，被表征为β-arrestin的偏向激动剂。它在GTPγS结合试验中没有显示出作用，但在β-arrestin2募集试验中显示出有效的部分激动剂活性（pEC50=7.9，Emax=64％）。基于其indolecarboxamide的骨架，最近开发了各种JNJ-类似物，其具有与β-抑制蛋白2相似的偏向性质，但有趣的是，发现硝化化合物87是平衡的hH4R激动剂。与这些吲哚甲酰胺不同，异硫脲化合物在相对适度的结构变化时提供更广谱的效力。例如，将2-Cl取代引入无偏向H4R拮抗剂VUF（88）的苯基，将其转化为G蛋白偏向型激动剂VUF（89）和3-Cl取代将其转化为β-arrestin2偏向的化合物VUF（90）。此外，还报道了其他化学类别的G蛋白偏向配体，包括VUF（91）和VUF（92）和β-arrestin2偏向配体VUF（93）。只有少数H4R拮抗剂已进入临床试验，JNJ-由于半衰期短和临床前毒性从未进入临床试验阶段。
大麻素受体大麻素受体是在生理学中起重要作用的GPCR家族，其主要具有两种亚型CB1R和CB2R（其他公认的大麻素受体包括GPR18和GPR55）。CB1R主要在CNS中表达，而CB2R在免疫系统中表达，并且它们都是引起很多
