病史
Dr.ToddHerrington(神经科):患者50岁男性，今因心源性休克，转运至我院。
患者在40多岁时被诊断为非缺血性扩张型心肌病（dilatednonischemiccardiomyopathy），并于48岁时安装双腔起搏器（dual-chamberpacemaker）和植入式心脏除颤器（ICD）。
Dr.JodiL.Zilinski(心超室):本次入院前4个月，经胸超声心动图示左室射血分数40%(Figure1A,1B,and1C;andVideos1and2,可于NEJM.org获取)。
Dr.Herrington:患者于入院前数日发生体感不适、易疲劳、渐进性呼吸困难（increasingdyspnea）和胸部紧缩感。入院前1天，患者前往家庭医生（primarycareprovider）处就诊，查体示舒张压80-89mmHg之间，心率大于次/分，吸空气时血氧饱和度77%，遂呼叫急救；院前评估意识清，快速心房颤动，转运过程中患者出现室性心动过速，后出现神志不清及呼吸暂停，遂行心肺复苏及气管插管。到达外院急诊科后，急查血镁和碱性磷酸酶水平正常；其余实验室检查结果见Table1。患者室性心动过速，继而出现短暂的无脉性电活动（PEA），伴低血压、低血氧、高碳酸血症和酸中毒。予吸氧、多次电击除颤（multipleexternalshocks）、肾上腺素、胺碘酮、多巴胺和碳酸氢钠处理。约25分钟后，房颤转复，血压回升至98/82mmHg。予重酒石酸去甲肾上腺素、胰岛素、咪达唑仑、顺-阿曲库铵、呋塞米、芬太尼、后叶加压素、碳酸氢钠、镁、葡萄糖酸钙、氯化钾、磷酸氢二钾、肝素和生理盐水。随后将患者转入ICU。
Dr.Zilinski:经胸心脏彩超示左室射血分数15%、重度弥漫性运动减退、局部室壁运动异常、左心室轻度扩张、室壁厚度正常、二尖瓣中度返流、无心包积液。
Dr.Herrington:胸片可见右肺中叶及上叶实变。患者昏迷，继续机械通气。予呋塞米和氯噻嗪处理少尿，怀疑吸入性肺炎故经验性应用广谱抗生素。因持续低氧启用ECMO。次日，患者被转诊至我院，并予收入ICU。转运过程中应用药物包括：去甲肾上腺素、多巴胺、芬太尼、咪达唑仑、后叶加压素、胰岛素和顺-阿曲库铵。
患者约15年前开始肌无力，首发于双手。患者40岁时发生过头晕，诊断阵发性房颤，为防止血栓形成开始预防性应用华法林。患者41岁时注意到步行、抓放、爬楼梯时有困难（走路偶尔会摔倒）；外院肌电图示短时程、低波幅多相MU（brief-duration,low-amplitude,polyphasicmotor-unitpotentials）后续3年中，患者症状加剧，左前臂因跌倒发生骨折。
患者44岁时体格检查示眼外肌运动正常，双侧上睑轻微下垂，双侧面部表情肌无力（facialweakness）中度，颞肌轻度萎缩；说话时带鼻音，无构音障碍或舌肌无力。颈部屈肌、指伸肌、手内侧肌群（intrinsicmusclesofthehands）肌力4级（MRC量表）；上肢近端肌群肌力正常；检查过程中肌张力均正常；嘱患者紧握检查者手，之后患者无法快速松开。轻叩患者前臂背侧指伸肌和鱼际拇展肌后产生肌肉收缩，放松缓慢。髋关节屈肌群（hipflexormuscles。译注：主要为髂腰肌）轻度无力；股四头肌和腘绳肌群（hamstrings。译注：即半腱肌、半膜肌、股二头肌长头）肌力正常；足背屈肌群（dorsiflexors，肌力3+。译注：即小腿肌前群，包括胫骨前肌、踇长伸肌、趾长伸肌）和跖屈肌群(plantarflexors，肌力4。译注：即小腿肌外侧群和后群)肌力减弱。患者能够准确用指尖指物、完成跟膝胫试验（heel–knee–shintest。译注：患者仰卧，依次做三个动作。第一，将一侧下肢伸直举起；第二，再屈膝将足跟放于对侧下肢的膝盖上；第三，将足跟沿胫骨前缘向下移动。观察此动作是否准确或摇晃不稳。小脑性或感觉性共济失调时此动作不准确或足跟胫骨前缘下移时摇晃不稳），手脚均能完成快复动作（rapid,rhythmictappingmovements。译注：嘱患者以一侧手指迅速连续轻拍对侧手背。小脑性共济失调时出现病侧动作快慢轻重不一、不协调、笨拙、缓慢等）。脚趾振动觉轻度减退。患者从椅子上起身时无需手扶，步行呈跨阈步态（high-steppinggait）。上肢腱反射减弱，踝反射消失。患者47岁时，在工作中提起5加仑重的篮子时发生困难。检查示颈部屈肌群(肌力4?)，手腕及手指伸肌群(肌力4)，指屈肌群和大腿远端肌群(肌力3+)肌无力；三角肌、二头肌、三头肌、髋关节屈肌群、四头肌、腘绳肌群肌力正常；腱反射消失。
既往史：阻塞性睡眠呼吸暂停，左耳突发感觉神经性失聪(患者45岁时发生，糖皮质激素治疗无效)，高血压，病态性肥胖，胆石症(行胆囊切除术)，射精障碍，非胰岛素依赖的II型糖尿病，胃食管反流病，抑郁症，VB12和VD缺乏，多次肺炎（可能是吸入性）。本次发病前药物应用史：华法林，吡格列酮，二甲双胍,酮康唑，阿替洛尔，西酞普兰，呋塞米，泮托拉唑，丁胺苯丙酮(全部每日服用)，VB12补充剂(每月服用)，VD补充剂(每周服用)。过敏史：吗啡，可待因，曲马多。个人史：已婚已育，与妻子子女同住；在零售店工作；偶尔饮酒，不吸烟。家族史：父亲和一胞妹患有未确诊的神经肌病；父亲曾患肺癌；母亲曾患子宫癌；父母均于70多岁时死亡；一子女脊柱侧弯，且患有与患者相似的神经肌病。
体格检查：患者昏迷。呼吸音粗，肠鸣音活跃。双腿轻微水肿，腹平软。瞳孔反射迟钝；头眼反射、角膜反射消失。对四肢施加刺激几乎未见回缩，不排除去大脑和去皮质强直可能。血镁及淀粉酶水平正常；其他实验室检查结果见Table1。予碳酸氢钠、胰岛素、葡萄糖溶液和呋塞米。尿量增加(2h内mm3)。为末梢灌流（distalperfusion）置管，继续应用ECMO。
Dr.StaceyVerzosa:胸片(Figure2)示双侧弥漫性实变，在左下肺融合；心影增大；双侧胸腔积液；可见双腔起搏器、ICD和ECMO导管。
Dr.Herrington:脑电图示脑电活动几乎完全抑制，间隔出现爆发波。启动持续静脉-静脉血滤，神经功能无改善。当夜，输注多个单位红细胞和新鲜冷冻血浆、白蛋白。予肝素、胰岛素、后叶加压素、去甲肾上腺素。ACTH兴奋试验（cosyntropinstimulationtest）结果正常。次日，头部CT未发现出血或肿块。
Dr.Zilinski:重复经胸超声心动图示左室重度弥漫性运动减退，伴局部变异，左室射血分数13%(Figure1D,1E,and1F;andVideos3and4)。
Dr.Herrington:停用芬太尼及咪达唑仑，加用氢化可的松，患者意识水平未改善。床旁脑电图（portableelectroencephalography）示脑电活动广泛减慢、几乎完全抑制；无癎样异常。补充实验室检查结果见Table1。住院第5天，经患者家属同意，停止机械通气，采取姑息措施；随后患者死亡。
行尸检。
鉴别诊断
Dr.ThurmanM.Wheeler:患者50岁男性，过去15年发生：肢体远端进行性肌无力（progressivedistalweakness），肌肉放松延迟（delayedrelaxationofmuscle）和心律失常。接下来，我将按时间顺序回顾患者的临床表现，并随着病程的展开讨论可能的病因。
35至43岁时
患者在35至43岁之间首先出现了双手进行性肌无力，随后出现的症状包括：抓放困难、上下楼梯吃力、步行时偶尔跌绊。患者曾多次发生头晕，经评估后诊断为发作性房颤，遂启动华法林治疗。
患者双手的进行性病变并不累及双臂，提示远端肌无力。行走困难（跌绊）的症状并无特异性，且无法确定肌无力是发生在下肢近端还是远端亦或是两端均发生。同时，发作性房颤与肌无力之间是否有关也不明确。
成人肢体远端进行性肌无力的病灶可以定位至运动神经元、周围神经或肌肉。运动神经元疾病包括肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和脊髓性肌萎缩（SMA）；可以引起远端肌无力的周围神经病变则较多；肌肉的原发性病变通常近端肌无力发生早于远端，且肌无力程度远较远端严重，但仍有数种肌营养不良和先天、后天肌病可以表现为肢体远端进行性肌无力。
该患者EMG示短时程、低波幅多相运动单位电位，可见于严重的神经损伤（severedenervation。当轴突进入再生期后，可见该种运动单位电位。译注：原意为严重的去神经支配，由于处于和肌病相鉴别的定位诊断部分，故译为严重的神经损伤），但更常见于慢性肌病。在EMG检查前，患者肌无力已进展多年，且并无有说服力的证据提示严重的神经损伤，故考虑肌病诊断而非运动神经疾病或周围神经病。
44岁时
患者44岁时进行了一次详细的神经系统查体，示严重的远端肌无力，累及四肢及头、面、颈部分肌肉；感觉检查结果正常，进一步确定了病变出现在反射弧上的传入通路之后。患者快速放手有困难，轻叩前臂和鱼际时可诱发肌肉收缩且收缩消失缓慢。以上发现提示肌肉活动异常，是诊断的重要线索；同时在本次入院时，患者诉患有II型糖尿病且父亲、胞妹和一子女患有相似的神经肌病，这些家族史强烈提示了常染色体显性遗传疾病的可能。
肌肉活动异常的病因包括哪些呢？中枢神经系统、运动神经、神经肌肉接头（axonterminal。译注：原文为轴突终末，考虑到位于定位诊断部分，故译为神经肌肉接头）和肌肉本身的病变都可能导致肌肉强直（musclestiffening）。本例的肌肉活动异常表现是非常典型的肌强直：重复动作电位刺激导致肌肉放松延迟。自主运动、叩诊或是行EMG时插入电极都可诱发强直。
有少数几种疾病在临床上突出表现为肌强直。其中强直性肌营养不良和先天性肌强直是由于肌肉氯离子通道功能失调引起；先天性副肌强直（paramyotoniacongenita）和高钾型周期性瘫痪则由肌肉钠离子通道功能失调引起。强直性肌营养不良发病率比其他几种疾病高10倍。患者应用的药物包括普伐他汀和呋塞米，这两种药物在试验时和临床上都被发现与肌强直有关，因此也可能加重了患者的症状。
在临床上，同时表现出典型的肌强直和远端进行性肌无力的疾病只有强直性肌营养不良（myotonicdystrophy，DM）。DM多可伴发心脏传导缺陷和心律失常，如该患者所表现的那样。上述发现和患者的家族史最终可统一于DM的诊断，下一步可通过基因检测来进行确诊。
45至50岁时
患者45岁后被诊断为非缺血性心肌病，并安装了双腔起搏器和ICD。当时左室射血分数40%。
患者50岁时发生心脏停搏；室颤伴PEA持续25分钟；房颤转复但持续低血压；予后叶加压素和ECMO处理。在ICU时，即使停用镇静药物后，神经系统功能仍然缺失。角膜反射和头眼反射消失；四肢在疼痛刺激下几乎无法察觉回缩，提示强直；脑电图示脑电活动广泛减慢、几乎完全抑制。以上三点证据提示缺氧性脑病发生。
综上，肌强直、肢体远端进行性肌无力、颞肌萎缩、面及颈部肌无力、心律失常、EMG异常改变和家族史均支持强直性肌营养不良的诊断。
强直性肌营养不良
患者最有可能患有强直性肌营养不良，该病是各年龄段人群中最常见的肌营养不良，发病率约1/到1/之间。该病表现为常染色体显性遗传，与本例所见一致。该病分为DM1型和DM2型。DM1型是由于编码强直性肌营养不良蛋白激酶(DMPK)基因中的CTG三核苷酸重复序列的拷贝数增多导致。DM2型是由于编码锌指蛋白9(ZNF9)基因(现称CCHC型锌指核苷酸结合蛋白[CNBP]基因)中的CCTG四核苷酸重复序列的拷贝数增多导致。尽管两种亚型的临床表现存在大量重叠，但是我们可以知道，远端肌无力多见于DM1型（本例）而近端肌无力多见于DM2型。DM1型常可见心血管受累（本例）并可导致无症状性心电异常、进行性传导阻滞、房速、室速和突然死亡。基于该例患者的临床表现，我认为当时所进行的确诊实验为基因分析，且通过检测CTG序列扩增来确定患者为DM1型。
虽然当前并没有治疗手段可以改变该病病程，但是建立对该病的诊断也有助于预防、识别和治疗伴发疾病。例如，对于该病患者可以推荐其1年检查一次心电图，及时发现需要植入起搏器或ICD的情况。但是，目前我们仍不知道这样的预防性措施是否有助于降低DM1型相关的死亡率。该患者或可通过美西律治疗而获益，但美西律疗法治疗DM1型仍然具有争议，因其具有潜在的致心律失常可能。另一种可能的治疗方案则是针对该病的基因缺陷的。DMPK基因对应的mRNA中CUG三核苷酸重复序列的过表达所引起功能获得性（gain-of-function）毒效应是该病诸多症状的原因。临床上发现，受影响的组织中，突变的DMPK基因对应的mRNA与核蛋白反应，介导了几十个基因中mRNA前体选择性剪接的调控紊乱。目前针对突变DMPKRNA的疗法正在研究当中，还没有进入临床应用。对于该患者家庭成员来说，基因咨询非常重要。
DR.THURMANM.WHEELER的诊断
成人强直性肌营养不良1型
确诊试验及疾病管理
神经科诊断与管理
Dr.DavidA.Chad:我第一次与病人接触是在马萨诸塞大学纪念医疗中心的肌营养不良专病诊所(MuscularDystrophyAssociationclinicatUniversityofMassachusettsMemorialMedicalCenter)，患者当时44岁，有较严重的肌无力，步态异常，白天过度瞌睡，骨折修复手术后对麻醉剂敏感性增高（从麻醉中恢复清醒较慢），心血管受累，吞咽困难，吸气困难（aspiration），膈肌无力；他的一名子女同样患有肌无力。肌电图示重复的肌纤维动作电位，频率和振幅均起伏多变，通过扩音器放出后就像加速的摩托车引擎，都是肌强直的证据。肌无力、多系统合并症、临床及辅助检查证据均提示肌强直，而常染色体显性遗传模式则明确提示了DM1型的诊断。
在患者到专病诊所就诊之前就进行了DM1型的基因筛查。正如Dr.Wheeler所预言的，检查结果表明患者DMPK基因非转录区的CTG重复序列扩增，定位于染色体19q13.3。通常在该区域有5-34套CTG重复序列，但DM1型患者则有成百上千套。该患者有套CTG重复序列，因此确诊DM1型。
CTG重复序列在35到49之间则不会表现出症状，但是子女中的拷贝数可能增加并最终产生疾病症状。CTG序列拷贝数在50到之间会导致轻微肌强直或白内障，发病年龄20至70岁均有可能，不影响或仅稍微减低预期寿命。拷贝数在至0之间的病人会发生中度到重度病变，如肌无力、肌强直、白内障并累及多系统，发病年龄介于12到30岁，预期寿命明显缩短。拷贝数大于0会导致极其严重的病变，多表现为先天性疾病，产生诸如肌张力低下、肌肉挛缩、喂食困难、呼吸功能不全、运动功能发展迟缓、精神发展迟滞。但是我们仍需注意，拷贝数和疾病严重程度并不平行，因此，拷贝数对于预测疾病严重程度并无帮助。
临床上，DM1型相较DM2型有一较为特征的表现——早现遗传（anticipation），即下一代中发病时间更早且（或）疾病更重。早现遗传的生物学基础在于跨代际后不稳定的CTG重复序列扩增，这种扩增在由母亲传递（maternaltransmission）的可能比由父亲传递（paternaltransmission）的可能高。本例中患者子女症状出现早于患者可以经此解释。
当时我们建议本例患者持续心电监护；评估是否适用踝足支具（应对足下垂）；进行睡眠监测以评估呼吸暂停；为更换职业进行职业咨询，因其疾病导致其不适合当前工作。在1年后的随访中，患者诉听力丧失（DM1型偶见并发症，易与老年性耳聋混淆）；开始持续正压通气治疗后睡眠质量改善；已更换无需爬楼梯和拿刷子的工作。
心源性休克的管理
Dr.JoshuaN.Baker:患者送至外院时已重度休克，伴肺水肿，怀疑吸入性肺炎。迅速应用V-A转流ECMO（心源性休克的典型应对措施）提供循环、氧和支持，清除CO2。目前文献中对于心源性休克应用ECMO是否有效结论差异较大，且因不同研究和不同病因而不同；相关存活率从20%-80%不等。
在经过包括心衰、神经科、医疗伦理、姑息治疗的各方专家讨论后，本院制定的心源性休克应用ECMO的绝对禁忌征包括：无法恢复的神经系统损伤；进展期或未经控制的恶性肿瘤（activeoruncontrolledmalignanttumors）；80岁以上患者；其他会导致患者无法从休克中恢复的重大疾病。本例中，我们一开始认为其神经系统功能是有可能恢复的。
脑和冠脉的灌流不足是股动静脉ECMO的主要并发症。在ECMO过程中，右房的静脉回流血被来自股静脉的导管回收，再经股动脉导管将富氧血输送至主动脉各分支（centralarterialbed），从而减轻左右心室负担。然而，如果肺部气体交换不畅且心脏仍在搏动，则存在左室将乏氧血泵入冠脉和脑循环中的可能。这种情况下，看似ECMO循环流量充足，但仍然会产生严重的心肌缺血和脑缺血。通过测量右侧桡动脉氧分压可帮助监测该并发症的发生：若右侧桡动脉氧分压低，则需更改呼吸机设置并（或）插入额外的导管以完全回收静脉血或（和）排空左心血。
不幸的是，该例患者在转入我院前至少进行了24小时的ECMO且心脏仍存在搏动。到达我院时，我们已经可以明确，其脑部缺氧损伤已经发生。
病理讨论
Dr.DanielAMordes:尸检过程中采集了多处肌肉标本进行病理检查。右侧三角肌冰冻切片示纤维粗细明显不均，核内移（Figure3A）。在pH4.3下进行ATP酶染色可将I型纤维染成深色、II型纤维染成浅色，示萎缩肌纤维主要为I型纤维(Figure3B)。在pH9.4下进行ATP酶染色可将I型纤维染成浅色、II型纤维染成深色，结果同前。肌纤维群组化分布（groupingbyfibertype）未见。肋间肌病理特征与三角肌相似，但并不典型。右侧胫骨前肌发现终末肌萎缩，大多数肌纤维被脂肪组织和纤维组织替代；大量致密纤维组织中散在分布着圆形的萎缩肌纤维，多伴核内移(Figure3C)。同时进行了电镜检查，但未见环形纤维（ringedfiber或ringbinden)，这种纤维在DM1型患者中较常见。综上，以上标本表现出严重的强制性改变，肌纤维萎缩，主要为I型。
综合上述病理学改变和临床发现（进行性肌无力和肌强直），可以建立DM1型诊断。除了骨骼肌改变外，还可发现扩张型心肌病(Figure3D)，肺泡弥漫性出血受损以及多脏器缺血性损伤，包括肝和脑。心脏传导系统萎缩、纤维化与强制性肌营养不良有关，但本例未见心肌纤维化；但可见心肌细胞非特异性肥大。死因为DM1型伴心肌病、心脏停搏和继发性肺泡出血坏死和全身广泛缺血。
Dr.NancyLeeHarris(病理科):还有什么问题想要问我们今天的指导医师吗？
Dr.ThomasN.Byrne(神经科):是否会有患者先出现心脏表现而非肌肉症状因而首先前往心血管专科就诊呢？如果有，那么心内科医师是否需要在心律失常或心肌病的鉴别诊断中考虑本病呢？
Dr.Wheeler:是的，我主张心内科医师在这种病人身上应该急性白癜风最好的中医专治白癜风医院
