普拉克索上市十周年庆典现场
年4月9日，主题为“十年携手、幸福长伴”的普拉克索上市十周年庆典在上海举行，数百位帕金森病领域专家聚集一堂，共庆普拉克索中国上市十周年。上海交通大医院陈生弟教授、医院蒋雨平教授、浙江大医院张宝荣教授担任大会主席，国际运动障碍协会前任主席、西奈山医学院奥兰诺（C.WarrenOlanow）教授围绕普拉克索在帕金森病诊断与治疗中的作用展开主题演讲，与会专家同时就帕金森病的长期管理策略、起始优化策略等话题展开热烈探讨，现报道会议内容如下。
7年
普拉克索速释片正式在中国上市
9年
普拉克索速释片正式进入中国国家医保目录
0年
帕友网正式上线（帕友网是勃林格殷格翰旗下的国内第一个专门服务帕金森病患者的纯公益网站）
4年
普拉克索缓释片在中国上市
年
普拉克索缓释片正式进入中国国家医保目录
FUTURE……
陈生弟教授
蒋雨平教授
张宝荣教授
应长期、科学、精细化管理帕金森病患者
陈生弟教授在主席致辞中指出，由于公众健康水平的提高和人口老龄化，中国帕金森病的患病率正逐年提升，此疾病已成为继心脑血管疾病和阿尔茨海默病之外的严重威胁我国中老年人身心健康的“第三杀手”。
帕金森病是严重危害人类健康特别是中老年人健康的常见难治性疾病，给患者家庭和社会带来沉重的健康、经济、精神负担。流行病学调查显示，我国65岁以上人群帕金森病的患病率约为1.7%，由此推测我国帕金森病患者总数达万，约占全球患者总数的一半。因此，提高帕金森病的诊断与治疗水平，对帕金森病进行长期管理，提高患者生活质量是医学界的当务之急。7年，普拉克索在中国获批上市，在这10年间约有13万帕金森病患者从普拉克索的治疗中获益。
蒋雨平教授指出，10年来中国帕金森病的诊疗飞速发展，普拉克索等药物的上市及临床应用给帕金森病患者带来了更多的临床获益。国外学者的经验提示，精细化应用不同种类帕金森病治疗药物可以帮助减少药物不良反应，使患者可以耐受药物治疗。普拉克索缓释片的上市给了临床医师更有力的治疗武器，能更好地解决帕金森病患者的各项临床需求，其广泛应用将是帕金森药物治疗的趋势。
帕金森病药物治疗策略探讨
Olanow教授
流行病学及诊断Olanow教授在主题报告中指出，帕金森病是年龄相关的神经退行性疾病，平均发病年龄约为60岁，17%的患者发病年龄＜50岁。目前全球约有患者万，随着老龄化进展，预计年其患病率还将较目前增加4倍。
既往帕金森病的诊断基于震颤、肌强直、运动迟缓的症状，但病理学诊断提示约有1/4的患者存在诊断错误。除典型的运动症状如震颤、强直、运动迟缓、姿势步态异常等，帕金森病患者还可出现抑郁、焦虑、自主神经功能紊乱等非运动症状，以及嗅觉缺失、便秘、快速动眼睡眠行为障碍（RBD）等前驱症状。
左旋多巴的疗效和局限Olanow教授认为，左旋多巴是有效的抗帕金森病药物。但是，左旋多巴也存在一定局限性，多巴胺能副反应不容忽视。患者可能出现神经精神问题如认知改变、多巴胺失调综合征、刻板行为，运动并发症如症状波动和异动症，左旋多巴也无法延缓帕金森病疾病进展。
值得指出的是，运动并发症是帕金森病患者残疾失能的主要原因，影响约80%~90%左旋多巴治疗的患者及约%年轻起病的患者，由于担忧运动并发症风险很多患者并未得到有效治疗，故对运动并发症进行积极干预非常重要。
目前运动并发症的治疗方案包括调整左旋多巴剂量，添加其他多巴胺能药物如多巴胺受体激动剂（普拉克索）、单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，手术治疗如脑起搏器（DBS）或肠内泵等。
普拉克索的临床获益Olanow教授指出，普拉克索的适用患者群可分为两大类，早期新诊患者和晚期的患者。对于早期帕金森病患者，研究提示普拉克索治疗可改善患者统一帕金森病评分量表（UPDRS）日常生活能力和运动评分。
CALM-PD研究[JAMA0,(15):]证实普拉克索可较左旋多巴降低患者发展为运动并发症的风险（27.8%对50.7%，风险比：0.45，P0.，图1），并降低患者发生剂末现象（23.8%对38.0%，风险比：0.57，P=0.01）及异动症（9.9%对30.7%，风险比：0.33，P0.）的风险。此外，普拉克索还具有疾病修饰作用，延缓帕金森病疾病进展，可能存在神经保护作用。
帕金森病非运动症状的治疗手段较少，有研究[LancetNeurol0,9(6):]提示普拉克索可较安慰剂显著改善帕金森病患者的抑郁症状[两组贝克抑郁自评量表（BDI）评分降低分别为5.9、4.0，P=0.01]。
Olanow教授指出，普拉克索具有抗帕金森、延迟运动并发症及改善非运动症状等多方面疗效，建议在临床应用中可采用小剂量普拉克索起始，按照患者临床症状的改善情况增加剂量以达到疗效和不良反应的平衡。
帕金森病起始治疗优化策略
刘春风教授
帕金森病起始治疗药物选择原则医院刘春风教授在分析如何优化帕金森病起始治疗策略时指出，治疗帕金森病患者时除考虑有效改善症状外，还应考虑药物是否能提高患者的工作能力和生活质量。在制定治疗方案时不仅要立足当前，还应考虑远期获益，综合治疗患者的运动症状和非运动症状，在给予药物时应坚持剂量滴定及个体化原则，尽量降低运动并发症的风险。
在选择帕金森病起始治疗药物时，应权衡患者短期和长期的风险获益，普拉克索对早期及晚期帕金森病患者均有疗效，半衰期长，降低剂末现象及异动症风险，且具有直接抗抑郁作用。《中国帕金森病治疗指南（第三版）》推荐对于无认知减退的早发型帕金森病患者选择非麦角类多巴胺受体激动剂如普拉克索作为起始药物的选择，欧洲及美国指南也有类似推荐。
普拉克索满足帕金森病三大治疗目标，实现患者长期获益控制运动症状、预防运动并发症及改善非运动症状是国际相关指南推荐的帕金森病三大治疗目标，普拉克索在此三方面均有良好的治疗作用。
有研究[Neurology1,77(8):]纳入早期帕金森病患者，随机给予安慰剂（n=）、普拉克索缓释片（n=）或速释片（n=），经7周剂量递增期，普拉克索速释片和缓释剂片平均剂量均为2.9mg/d。治疗33周后发现，普拉克索速释片及缓释片剂组患者UPDRSⅡ+Ⅲ评分持续较基线改善达8.7分及8.2分。UPDRS第Ⅱ部分评分主要为生活能力评分如吞咽、穿衣等，第Ⅲ部分评分则为运动功能评分。以上结果提示普拉克索速释片及缓释片均可有效控制帕金森病的静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势反射障碍四大运动主征，患者生活质量得到改善。
荟萃分析[EurJNeurol4,21(3):]提示，多巴胺受体激动剂单药起始治疗可显著降低患者异动症风险达87%，对于多巴胺受体激动剂单药起始治疗患者，一旦添加左旋多巴治疗，异动症风险与左旋多巴剂量呈线性相关。因此有学者建议早期帕金森病患者选用多巴胺受体激动剂单药起始治疗，并确保其剂量足以保证疗效和延迟左旋多巴使用。多巴胺受体激动剂治疗的获益不仅限于初始治疗阶段，在后续添加左旋多巴治疗阶段仍可明显获益，有效减少异动症风险，延长左旋多巴蜜月期。
帕金森病抑郁症状主要与多巴胺和去甲肾上腺素系统有关，患者可表现为注意力集中困难、疲乏等。普拉克索对多巴胺D3受体亲和力约为D2受体7倍，选择性更高，可改善抑郁症状。一项上市后监测研究[JNeuralTransmSuppl6,(71):17]纳入例帕金森病患者，评估先前使用其他多巴胺受体激动剂（87%的患者同时联用左旋多巴mg/d）转换为普拉克索治疗（平均剂量1.5mg/d）的疗效。结果表明，84.3%的患者认为转换后疗效更佳。对于伴抑郁症状的帕金森病患者，转换为普拉克索治疗4~8周，49.1%的患者抑郁或情绪低落症状改善，抑郁和症状控制的相关性密切。
优化普拉克索剂量，提高患者生活质量多巴胺能药物治疗应首先滴定至实现最佳的运动症状控制，避免给药过多或过少导致的风险如异动症、运动不能等。
中国学者的研究[DrugDesDevelTher6,11:83]纳入四百余例早期及晚期帕金森病患者，研究发现普拉克索治疗18周后，≥1.5mg/d（n=）及＜1.5mg/d（n=）组患者的日常活动和运动功能均明显改善（校正后分别下降14.51分和11.30分，图2）。≥1.5mg/d组较＜1.5mg/d组改善更多，两组平均差异达3.21分（95%可信区间1.14~5.28，P=0.）。3.21分大于最小临床意义差值（MCIC）2.5分，故表明≥1.5mg/d剂量的普拉克索疗效更佳。
《中国帕金森病治疗指南（第三版）》也推荐逐渐增加多巴胺受体激动剂剂量直至获得满意疗效而不出现副作用为止，普拉克索速释片和缓释片的起始剂量一般为0.mg/d，若患者耐受性良好且需进一步控制症状，剂量需逐周递增，一般有效剂量为1.5mg~2.25mg/d，最大可增至4.5mg/d。
帕金森病的长期管理和长期获益
张克忠教授
重视帕金森病患者的运动并发症风险英国帕金森病专家沙皮拉（Schapira）教授曾指出，帕金森病患者自确诊后平均期望寿命长达17年，此现象强调了制定长期治疗策略的必要性，并且此策略应在疾病早期进行制定。
医院张克忠教授在分析帕金森病长期治疗策略时指出，中国患者运动并发症风险较高，如中国学者进行的一项横断面研究[JClinNeurosci9,16(8):4]纳入98例使用左旋多巴帕金森病患者，平均治疗时间为6.08年，分析结果提示，不同病程患者的运动并发症风险可高达57%~90%。因此在制定帕金森病长期管理策略时应考虑运动并发症的风险。
运动并发症是随帕金森病进展和药物治疗，患者出现的运动过少或运动过多现象，包括症状波动（剂末现象、开关现象、关期不可预测、开期反应丧失）及异动症（剂峰异动和双相异动），其对患者生活质量的影响有时比帕金森病本身的运动症状更为严重。
STRIDE-PD研究[MovDisord3,28(8):]提示低龄起病、高剂量左旋多巴、女性、UPDRS第Ⅱ部分评分较高等是运动并发症的危险因素，由于发病年龄、病程、疾病严重程度等并不可控，故管理可控因素尤为重要（可控因素-左旋多巴的剂量）。
运动并发症与帕金森病进展及左旋多巴治疗的脉冲样刺激相关。疾病进展所致黑质纹状体受损，多巴胺的合成、储存、释放减少，缓冲能力丧失，患者出现早期剂末现象。左旋多巴长期治疗后产生脉冲式多巴胺能刺激，突触后多巴胺受体改变，g-氨基丁酸（GABA）能传出神经的谷氨酸受体上调，患者开始出现运动并发症。
未雨绸缪，预防运动并发症目前对于运动并发症，药物治疗效果并不理想，因此明智的举措是预防其发生。
早期帕金森病的治疗应考虑初始治疗的长期效果，选择降低或推迟运动并发症风险的治疗方案。
CALM-PD研究长达6年的随访结果[JAMA0,(15):；ArchNeurol4,61:；ArchNeurol9,66(5):；图3]提示，普拉克索起始治疗显著降低患者运动并发症风险（50.0%对68.4%，P=0.）。在6年研究终点处，尽管90%的普拉克索组患者加用了左旋多巴治疗，但是普拉克索起始治疗组减少运动并发症的获益仍然显著。
基于充足的循证医学证据，3年欧洲神经病学协会联盟（EFNS）/运动障碍学会欧洲分会（MDS-ES）帕金森病治疗管理指南将普拉克索列为可兼顾运动症状控制与运动并发症预防的药物推荐（证据级别A）。
综合分析随机对照试验
及真实世界研究结果
发表在4年《新英格兰医学杂志》的随机对照研究（NEnglJMed4,:）入组名早期帕金森病患者，采用不同剂量的左旋多巴治疗。结果显示，虽然大剂量组（mg/d）异动症发生率比小剂量组多见，但是从主要临床终点UPDRS看，大剂量组的患者获益，而小剂量组和安慰剂组患者疾病进展。
中国的横断面调研（BMCResNotes4,7:65）发现，大剂量组患者异动症发生率多于小剂量组，同时发现大剂量组患者病程长，H-Y分值高，加之横断面调研不能确认因果关系，所以本着科学态度，文章作者并未对左旋多巴剂量与异动症之间做出因果判断，即不能得出小剂量左旋多巴不诱发运动并发症风险的结论。
随着研究者、临床医师和患者的共同努力，中国帕金森病诊疗水平不断提高。普拉克索速释片及缓释片的上市给帕金森病患者带来了有力的治疗武器，通过早期、长期优化管理患者，帕金森病患者的明天将更美好。（幽草）
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